Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La 5'-nucleotidasa citosólica 3 (NTC53), también conocida como 5'-nucleotidasa citosólica 3A, 5'-nucleotidasa de pirimidina (PN-I o P5'NI) y p56, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen NT5C3 o NT5C3A en el cromosoma 7. [5] [6] [7] [8]
Este gen codifica un miembro de la familia de enzimas 5'- nucleotidasas que catalizan la desfosforilación de los nucleósidos 5'-monofosfatos. La proteína codificada es la isoenzima tipo 1 de la pirimidina 5' nucleotidasa y cataliza la desfosforilación de los nucleósidos 5'-monofosfatos. Las mutaciones en este gen son una causa de anemia hemolítica debido a la deficiencia de la uridina 5-prime monofosfato hidrolasa. Se han observado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican múltiples isoformas para este gen, y los pseudogenes de este gen se encuentran en el brazo largo de los cromosomas 3 y 4. [proporcionado por RefSeq, marzo de 2012] [7]
Estructura
El gen NT5C3 consta de 10 exones y puede empalmarse alternativamente en el exón 2. [9] Se han identificado cuatro posibles isoformas, que codifican proteínas con longitudes de 336 residuos , 297 residuos, 286 residuos y 285 residuos. [9] [10] La isoenzima de 286 residuos de longitud es una proteína monomérica que contiene 5 residuos de cisteína y ningún puente disulfuro o contenido de fosfato. [8] [9] Tiene una masa prevista de 32,7 kDa y una estructura terciaria globular prevista que consta de aproximadamente un 30% de hélices α y un 26% de cadenas extendidas. [9] Esta enzima se asemeja estructuralmente a los miembros de la superfamilia de la deshalogenasa de haloácido (HAD) en lo que respecta al dominio compartido similar a α/β-Rossmann y un dominio de haz de 4 hélices más pequeño. Tres motivos en el dominio similar a α/β-Rossmann forman el sitio catalítico de unión al fosfato. El motivo I es responsable de la actividad de la 5′-nucleotidasa: el primer Asp realiza un ataque nucleofílico al fosfato del sustrato de monofosfato de nucleósido , mientras que el segundo Asp dona un protón al nucleósido saliente. El sitio activo se encuentra en una hendidura entre el dominio similar a α/β-Rossmann y el dominio del haz de 4 hélices. [11]
Función
NT5C3 es un miembro de la familia de las 5'-nucleotidasas y uno de los cinco miembros citosólicos identificados en humanos. [10] NTC53 cataliza la desfosforilación de los monofosfatos de pirimidina 5' UMP y CMP a los nucleósidos correspondientes. [8] [9] Esta función contribuye a la degradación del ARN durante el proceso de maduración de los eritrocitos . [6] [8] [10] Como resultado, NT5C3 regula tanto el equilibrio endógeno de nucleósidos y nucleótidos, como el de los análogos de pirimidina como la gemcitabina y AraC . [10]
NT5C3 se descubrió por primera vez en los glóbulos rojos , pero su expresión se ha observado en múltiples tumores ( pulmón , ovario , colon , vejiga ), tejidos fetales (pulmón, corazón , bazo , hígado ), testículos adultos y cerebro . [6] [9] En particular, la isoforma de 297 residuos de esta enzima se expresa en gran medida en las células linfoblastoides. [10]
Importancia clínica
La pérdida de NT5C3 en la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa, una condición autosómica recesiva , conduce a la acumulación de altas concentraciones de nucleótidos de pirimidina dentro de los eritrocitos . [6] [8] [9] Esta deficiencia se caracteriza por anemia hemolítica moderada, ictericia , esplenomegalia y punteado basófilo marcado , y se ha asociado con dificultades de aprendizaje. [6] [9] Dos mutaciones homocigóticas identificadas en este gen produjeron grandes deleciones que podrían paralizar la estructura y función de la enzima, y por lo tanto están vinculadas causalmente a la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa y anemia hemolítica. Las mutaciones heterocigóticas en la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa pueden contribuir a la gran variabilidad en los fenotipos de talasemia . [9] La deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa también está vinculada a la conversión de la enfermedad de la hemoglobina E en una enfermedad inestable similar a la hemoglobinopatía. [6] [9] NT5C3 es idéntico a p36, una proteína inducida por interferón alfa previamente identificada que participa en la formación de inclusiones lúpicas . [6] [8] Dado que NT5C3 puede metabolizar AraC, un análogo de nucleósido utilizado en quimioterapia para pacientes con leucemia mieloide aguda , la genotipificación de uno de sus polimorfismos puede ayudar a la detección de pacientes que responderán favorablemente a esta terapia. [12]
Interacciones
Se sabe que NTC53 interactúa con los monofosfatos de nucleósidos de pirimidina, específicamente UMP y CMP, así como con los agentes anineoplásticos 5'-AZTMP y 5'-Ara-CMP. [8]
Referencias
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Lectura adicional
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