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NT5C3

La 5'-nucleotidasa citosólica 3 (NTC53), también conocida como 5'-nucleotidasa citosólica 3A, 5'-nucleotidasa de pirimidina (PN-I o P5'NI) y p56, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen NT5C3 o NT5C3A en el cromosoma 7. [5] [6] [7] [8]

Este gen codifica un miembro de la familia de enzimas 5'- nucleotidasas que catalizan la desfosforilación de los nucleósidos 5'-monofosfatos. La proteína codificada es la isoenzima tipo 1 de la pirimidina 5' nucleotidasa y cataliza la desfosforilación de los nucleósidos 5'-monofosfatos. Las mutaciones en este gen son una causa de anemia hemolítica debido a la deficiencia de la uridina 5-prime monofosfato hidrolasa. Se han observado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican múltiples isoformas para este gen, y los pseudogenes de este gen se encuentran en el brazo largo de los cromosomas 3 y 4. [proporcionado por RefSeq, marzo de 2012] [7]

Estructura

El gen NT5C3 consta de 10 exones y puede empalmarse alternativamente en el exón 2. [9] Se han identificado cuatro posibles isoformas, que codifican proteínas con longitudes de 336 residuos , 297 residuos, 286 residuos y 285 residuos. [9] [10] La isoenzima de 286 residuos de longitud es una proteína monomérica que contiene 5 residuos de cisteína y ningún puente disulfuro o contenido de fosfato. [8] [9] Tiene una masa prevista de 32,7 kDa y una estructura terciaria globular prevista que consta de aproximadamente un 30% de hélices α y un 26% de cadenas extendidas. [9] Esta enzima se asemeja estructuralmente a los miembros de la superfamilia de la deshalogenasa de haloácido (HAD) en lo que respecta al dominio compartido similar a α/β-Rossmann y un dominio de haz de 4 hélices más pequeño. Tres motivos en el dominio similar a α/β-Rossmann forman el sitio catalítico de unión al fosfato. El motivo I es responsable de la actividad de la 5′-nucleotidasa: el primer Asp realiza un ataque nucleofílico al fosfato del sustrato de monofosfato de nucleósido , mientras que el segundo Asp dona un protón al nucleósido saliente. El sitio activo se encuentra en una hendidura entre el dominio similar a α/β-Rossmann y el dominio del haz de 4 hélices. [11]

Función

NT5C3 es un miembro de la familia de las 5'-nucleotidasas y uno de los cinco miembros citosólicos identificados en humanos. [10] NTC53 cataliza la desfosforilación de los monofosfatos de pirimidina 5' UMP y CMP a los nucleósidos correspondientes. [8] [9] Esta función contribuye a la degradación del ARN durante el proceso de maduración de los eritrocitos . [6] [8] [10] Como resultado, NT5C3 regula tanto el equilibrio endógeno de nucleósidos y nucleótidos, como el de los análogos de pirimidina como la gemcitabina y AraC . [10]

NT5C3 se descubrió por primera vez en los glóbulos rojos , pero su expresión se ha observado en múltiples tumores ( pulmón , ovario , colon , vejiga ), tejidos fetales (pulmón, corazón , bazo , hígado ), testículos adultos y cerebro . [6] [9] En particular, la isoforma de 297 residuos de esta enzima se expresa en gran medida en las células linfoblastoides. [10]

Importancia clínica

La pérdida de NT5C3 en la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa, una condición autosómica recesiva , conduce a la acumulación de altas concentraciones de nucleótidos de pirimidina dentro de los eritrocitos . [6] [8] [9] Esta deficiencia se caracteriza por anemia hemolítica moderada, ictericia , esplenomegalia y punteado basófilo marcado , y se ha asociado con dificultades de aprendizaje. [6] [9] Dos mutaciones homocigóticas identificadas en este gen produjeron grandes deleciones que podrían paralizar la estructura y función de la enzima, y ​​por lo tanto están vinculadas causalmente a la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa y anemia hemolítica. Las mutaciones heterocigóticas en la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa pueden contribuir a la gran variabilidad en los fenotipos de talasemia . [9] La deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa también está vinculada a la conversión de la enfermedad de la hemoglobina E en una enfermedad inestable similar a la hemoglobinopatía. [6] [9] NT5C3 es idéntico a p36, una proteína inducida por interferón alfa previamente identificada que participa en la formación de inclusiones lúpicas . [6] [8] Dado que NT5C3 puede metabolizar AraC, un análogo de nucleósido utilizado en quimioterapia para pacientes con leucemia mieloide aguda , la genotipificación de uno de sus polimorfismos puede ayudar a la detección de pacientes que responderán favorablemente a esta terapia. [12]

Interacciones

Se sabe que NTC53 interactúa con los monofosfatos de nucleósidos de pirimidina, específicamente UMP y CMP, así como con los agentes anineoplásticos 5'-AZTMP y 5'-Ara-CMP. [8]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000122643 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029780 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Zhang QH, Ye M, Wu XY, Ren SX, Zhao M, Zhao CJ, Fu G, Shen Y, Fan HY, Lu G, Zhong M, Xu XR, Han ZG, Zhang JW, Tao J, Huang QH, Zhou J, Hu GX, Gu J, Chen SJ, Chen Z (noviembre de 2000). "Clonación y análisis funcional de ADNc con marcos de lectura abiertos para 300 genes previamente indefinidos expresados ​​en células madre/progenitoras hematopoyéticas CD34+". Genome Res . 10 (10): 1546–60. doi :10.1101/gr.140200. PMC 310934 . PMID  11042152. 
  6. ^ abcdefg Amici A, Emanuelli M, Raffaelli N, Ruggieri S, Saccucci F, Magni G (septiembre de 2000). "La pirimidina 5-nucleotidasa de eritrocitos humanos, PN-I, es idéntica a p36, una proteína asociada a la formación de inclusiones de lupus en respuesta al interferón alfa". Blood . 96 (4): 1596–8. doi : 10.1182/blood.V96.4.1596 . PMID  10942414.
  7. ^ ab "Gen Entrez: NT5C3 5'-nucleotidasa, citosólica III".
  8. ^ abcdefg Amici A, Magni G (15 de enero de 2002). "Pirimidina 5'-nucleotidasa de eritrocitos humanos, PN-I". Archivos de bioquímica y biofísica . 397 (2): 184–90. doi :10.1006/abbi.2001.2676. PMID  11795870.
  9. ^ abcdefghij Marinaki AM, Escuredo E, Duley JA, Simmonds HA, Amici A, Naponelli V, Magni G, Seip M, Ben-Bassat I, Harley EH, Thein SL, Rees DC (1 de junio de 2001). "Base genética de la anemia hemolítica causada por deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa". Sangre . 97 (11): 3327–32. doi : 10.1182/sangre.v97.11.3327 . PMID  11369620.
  10. ^ abcde Aksoy P, Zhu MJ, Kalari KR, Moon I, Pelleymounter LL, Eckloff BW, Wieben ED, Yee VC, Weinshilboum RM, Wang L (agosto de 2009). "5'-nucleotidasa III citosólica (NT5C3): variación de la secuencia génica y genómica funcional". Farmacogenética y genómica . 19 (8): 567–76. doi :10.1097/fpc.0b013e32832c14b8. PMC 2763634 . PMID  19623099. 
  11. ^ Walldén K, Stenmark P, Nyman T, Flodin S, Gräslund S, Loppnau P, Bianchi V, Nordlund P (15 de junio de 2007). "Estructura cristalina de la 5'-nucleotidasa II citosólica humana: perspectivas sobre la regulación alostérica y el reconocimiento del sustrato". The Journal of Biological Chemistry . 282 (24): 17828–36. doi : 10.1074/jbc.m700917200 . PMID  17405878.
  12. ^ Cheong HS, Koh Y, Ahn KS, Lee C, Shin HD, Yoon SS (septiembre de 2014). "Polimorfismos de NT5C3 y resultado de la primera quimioterapia de inducción en leucemia mieloide aguda". Farmacogenética y genómica . 24 (9): 436–41. doi :10.1097/fpc.0000000000000072. PMID  25000516. S2CID  21233346.

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