La lesión por reperfusión , a veces llamada lesión por isquemia-reperfusión ( IRI ) o lesión por reoxigenación , es el daño tisular causado cuando el suministro de sangre regresa al tejido ( re- + perfusión ) después de un período de isquemia o falta de oxígeno (anoxia o hipoxia ). La ausencia de oxígeno y nutrientes de la sangre durante el período isquémico crea una afección en la que la restauración de la circulación da como resultado inflamación y daño oxidativo a través de la inducción de estrés oxidativo en lugar de (o junto con) la restauración de la función normal.
La lesión por reperfusión es distinta del síndrome de hiperperfusión cerebral (a veces llamado "síndrome de reperfusión"), un estado de vasodilatación cerebral anormal.
La reperfusión de tejidos isquémicos a menudo se asocia con una lesión microvascular, en particular debido al aumento de la permeabilidad de los capilares y las arteriolas que conducen a un aumento de la difusión y la filtración de líquidos a través de los tejidos. Las células endoteliales activadas producen más especies reactivas de oxígeno pero menos óxido nítrico después de la reperfusión, y el desequilibrio da como resultado una respuesta inflamatoria posterior. [1] La respuesta inflamatoria es parcialmente responsable del daño de la lesión por reperfusión. Los glóbulos blancos , transportados al área por la sangre que regresa, liberan una serie de factores inflamatorios como interleucinas y radicales libres en respuesta al daño tisular. [2] El flujo sanguíneo restaurado reintroduce oxígeno dentro de las células que daña las proteínas celulares , el ADN y la membrana plasmática . El daño a la membrana de la célula puede a su vez causar la liberación de más radicales libres. Estas especies reactivas también pueden actuar indirectamente en la señalización redox para activar la apoptosis . Los glóbulos blancos también pueden unirse al endotelio de los capilares pequeños , obstruyéndolos y provocando más isquemia. [2]
La lesión por reperfusión desempeña un papel importante en la bioquímica de la lesión cerebral hipóxica en el accidente cerebrovascular . Procesos de falla similares están involucrados en la falla cerebral después de la reversión de un paro cardíaco ; [3] el control de estos procesos es el tema de investigación en curso. También se cree que los episodios repetidos de isquemia y lesión por reperfusión son un factor que conduce a la formación y la falta de curación de heridas crónicas como las úlceras por presión y la úlcera del pie diabético . [4] La presión continua limita el suministro de sangre y causa isquemia, y la inflamación se produce durante la reperfusión. A medida que este proceso se repite, eventualmente daña el tejido lo suficiente como para causar una herida . [4]
La principal causa de la fase aguda de la lesión por isquemia-reperfusión es la falta de oxígeno y, por lo tanto, la detención de la generación de ATP (moneda energética celular) por la fosforilación oxidativa de las mitocondrias . El daño tisular debido al déficit general de energía durante la isquemia es seguido por la reperfusión (aumento del nivel de oxígeno) cuando la lesión se intensifica. Se cree que el complejo mitocondrial I es la enzima más vulnerable a la isquemia/reperfusión tisular, pero el mecanismo de daño es diferente en diferentes tejidos. Por ejemplo, la lesión por isquemia/reperfusión cerebral está mediada por la inactivación dependiente de rédox del complejo I. [5] Se encontró que la falta de oxígeno conduce a condiciones en las que el complejo mitocondrial I pierde su cofactor natural, el mononucleótido de flavina (FMN) y se vuelve inactivo. [6] Cuando hay oxígeno presente, la enzima cataliza una reacción fisiológica de oxidación de NADH por ubiquinona , suministrando electrones aguas abajo de la cadena respiratoria (complejos III y IV). La isquemia conduce a un aumento dramático del nivel de succinato . [7] En presencia de succinato, las mitocondrias catalizan la transferencia inversa de electrones , de modo que la fracción de electrones del succinato se dirige hacia arriba al FMN del complejo I. [8] La transferencia inversa de electrones da como resultado una reducción del FMN del complejo I, un aumento en la generación de ROS, seguida de una pérdida del cofactor reducido (FMNH 2 ) y un deterioro de la producción de energía de las mitocondrias. [8] La pérdida de FMN por el complejo I y la lesión I/R se puede aliviar con la administración del precursor del FMN, la riboflavina. [6]
La reperfusión puede causar hipercalemia . [9]
La lesión por reperfusión es una preocupación principal en la cirugía de trasplante de hígado . [10]
Sin embargo, [ aclaración necesaria ] el efecto terapéutico de la hipotermia no se limita al metabolismo y la estabilidad de la membrana. Otra escuela de pensamiento se centra en la capacidad de la hipotermia para prevenir las lesiones que se producen después de que la circulación regresa al cerebro, o lo que se denomina lesiones por reperfusión. De hecho, un individuo que sufre una lesión isquémica continúa sufriendo lesiones mucho después de que se restablezca la circulación. En ratas, se ha demostrado que las neuronas a menudo mueren 24 horas después de que se restablezca el flujo sanguíneo. Algunos teorizan que esta reacción retardada se deriva de las diversas respuestas inmunitarias inflamatorias que se producen durante la reperfusión. [11] Estas respuestas inflamatorias causan presión intracraneal, presión que conduce a la lesión celular y, en algunas situaciones, a la muerte celular. Se ha demostrado que la hipotermia ayuda a moderar la presión intracraneal y, por lo tanto, a minimizar el efecto nocivo de las respuestas inmunitarias inflamatorias de un paciente durante la reperfusión. Más allá de esto, la reperfusión también aumenta la producción de radicales libres. También se ha demostrado que la hipotermia minimiza la producción de radicales libres mortales de un paciente durante la reperfusión. Muchos sospechan ahora que la hipotermia mejora el pronóstico del paciente después de un bloqueo del flujo sanguíneo al cerebro porque reduce tanto la presión intracraneal como la producción de radicales libres. [12]
Existen algunos estudios preliminares en ratones que parecen indicar que el tratamiento con sulfuro de hidrógeno (H 2 S) puede tener un efecto protector contra la lesión por reperfusión. [13]
Además de sus conocidas capacidades inmunosupresoras, se ha descubierto que la administración única de ciclosporina en el momento de una intervención coronaria percutánea (ICP) produce una reducción del 40 por ciento en el tamaño del infarto en un estudio de prueba de concepto en un grupo pequeño de pacientes humanos con lesión por reperfusión publicado en The New England Journal of Medicine en 2008. [14]
Se ha confirmado en estudios que la ciclosporina inhibe las acciones de la ciclofilina D, una proteína que, inducida por el flujo excesivo de calcio intracelular, interactúa con otros componentes del poro y ayuda a abrir el poro de la MPT. Se ha demostrado que la inhibición de la ciclofilina D evita la apertura del poro de la MPT y protege las mitocondrias y la producción de energía celular de la entrada excesiva de calcio. [15]
Sin embargo, los estudios CIRCUS y CYCLE (publicados en septiembre de 2015 y febrero de 2016 respectivamente) analizaron el uso de ciclosporina en una dosis intravenosa única administrada justo antes de la terapia de perfusión (ICP). Ambos estudios encontraron que no hay diferencia estadística en los resultados con la administración de ciclosporina. [16] [17]
La reperfusión produce desequilibrios bioquímicos dentro de la célula que conducen a la muerte celular y al aumento del tamaño del infarto. Más específicamente, la sobrecarga de calcio y la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno en los primeros minutos posteriores a la reperfusión desencadenan una cascada de cambios bioquímicos que resultan en la apertura del llamado poro de transición de permeabilidad mitocondrial (poro MPT) en la membrana mitocondrial de las células cardíacas. [15]
La apertura del poro de MPT provoca la entrada de agua en las mitocondrias, lo que provoca disfunción y colapso mitocondrial. Tras el colapso, el calcio se libera y abruma a la siguiente mitocondria en una serie de eventos en cascada que hacen que la producción de energía mitocondrial que sustenta a la célula se reduzca o se detenga por completo. El cese de la producción de energía da como resultado la muerte celular. Proteger las mitocondrias es una estrategia cardioprotectora viable. [18]
En 2008, un editorial del New England Journal of Medicine pidió más estudios para determinar si la ciclosporina puede convertirse en un tratamiento para mejorar la lesión por reperfusión mediante la protección de las mitocondrias. [18] Con ese fin, en 2011 los investigadores que participaron en el estudio original del NEJM de 2008 iniciaron un estudio clínico de fase III de la lesión por reperfusión en 1000 pacientes con infarto de miocardio en centros de toda Europa. Los resultados de ese estudio se anunciaron en 2015 e indicaron que "la ciclosporina intravenosa no produjo mejores resultados clínicos que los del placebo y no previno la remodelación adversa del ventrículo izquierdo al cabo de 1 año". [16] Este mismo proceso de destrucción mitocondrial a través de la apertura del poro MPT está implicado en el empeoramiento de las lesiones cerebrales traumáticas . [19]
TRO40303 es un nuevo compuesto cardioprotector que ha demostrado inhibir el poro de MPT y reducir el tamaño del infarto después de la isquemia-reperfusión. Fue desarrollado por la empresa Trophos y actualmente se encuentra en la fase I de ensayos clínicos . [20]
Investigaciones recientes sugieren un posible efecto beneficioso de las células madre mesenquimales sobre la lesión por reperfusión cardíaca y renal. [21] [22]
La superóxido dismutasa es una enzima antioxidante eficaz que convierte los aniones superóxido en agua y peróxido de hidrógeno. Investigaciones recientes han demostrado efectos terapéuticos significativos en modelos preclínicos de lesión por reperfusión después de un accidente cerebrovascular isquémico. [23] [24]
Una serie de estudios de 2009 publicados en el Journal of Cardiovascular Pharmacology sugieren que la metformina puede prevenir la lesión por reperfusión cardíaca mediante la inhibición del complejo mitocondrial I y la apertura del poro de MPT en ratas. [25] [26]
En un modelo in vivo de isquemia/reperfusión cerebral neonatal, la lesión tisular se puede aliviar mediante la administración del precursor de FMN, la riboflavina, que previene la inactivación del complejo mitocondrial I. [6] [27]
Un estudio publicado en 2012 muestra que el análogo sintético del fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV), Δ 8 -Tetrahidrocannabivarina (Δ 8 -THCV) y su metabolito 11-OH-Δ 8 -THCV, previenen la lesión por isquemia /reperfusión hepática al disminuir el estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias a través de los receptores cannabinoides CB2 y, por lo tanto, disminuyen la lesión tisular y la inflamación con un efecto protector contra el daño hepático. El pretratamiento con un antagonista del receptor CB2 atenuó los efectos protectores de Δ 8 -THCV, mientras que un antagonista CB1 tendió a potenciarlos. [28]
Un estudio anterior publicado en 2011 descubrió que el cannabidiol (CBD) también protege contra la lesión por isquemia/reperfusión hepática al atenuar la señalización inflamatoria y la respuesta al estrés oxidativo y nitrativo , y por lo tanto la muerte celular y la lesión tisular , pero independientemente de los receptores clásicos CB1 y CB2. [29]
Los animales que hibernan obligatoriamente, como las ardillas terrestres, muestran resistencia a la lesión por isquemia/reperfusión (I/R) en el hígado, el corazón y el intestino delgado durante la temporada de hibernación, cuando se produce un cambio del metabolismo de carbohidratos al metabolismo de lípidos para el suministro de energía celular. [30] [31] [32] Este cambio metabólico limita el metabolismo anaeróbico y la formación de lactato , un presagio de mal pronóstico y fallo multiorgánico (MOF) después de una lesión por I/R. Además, el aumento del metabolismo lipídico genera cuerpos cetónicos y activa los receptores activados por proliferación de peroxisomas (PPAR), ambos de los cuales han demostrado ser protectores contra la lesión por I/R. [33]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )