La interleucina 13 ( IL-13 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL13 . [4] [5] [6] La IL-13 se clonó por primera vez en 1993 y se encuentra en el cromosoma 5q31.1 con una longitud de 1,4 kb. [4] Tiene una masa de 13 kDa y se pliega en 4 haces helicoidales alfa. [7] Las características estructurales secundarias de la IL-13 son similares a las de la interleucina 4 (IL-4); sin embargo, solo tiene un 25% de identidad de secuencia con la IL-4 y es capaz de señalización independiente de la IL-4. [7] [4] [8] La IL-13 es una citocina secretada por las células T colaboradoras tipo 2 (Th2), las células CD4 , las células T asesinas naturales , los mastocitos , los basófilos , los eosinófilos y los nuocitos . [7] La interleucina-13 es un regulador central en la síntesis de IgE, la hiperplasia de células caliciformes, la hipersecreción de moco, la hiperreactividad de las vías respiratorias, la fibrosis y la regulación positiva de la quitinasa. [7] Es un mediador de la inflamación alérgica y de diferentes enfermedades, entre ellas el asma . [7] y la dermatitis atópica . [9]
La IL-13 tiene efectos sobre las células inmunes que son similares a los de la citocina estrechamente relacionada IL-4 . [4] Sin embargo, se sospecha que la IL-13 es el mediador central de los cambios fisiológicos inducidos por la inflamación alérgica en muchos tejidos. [4]
Aunque la IL-13 se asocia principalmente con la inducción de enfermedades de las vías respiratorias, también tiene propiedades antiinflamatorias . [4] La IL-13 induce una clase de enzimas que degradan proteínas, conocidas como metaloproteinasas de matriz (MMP), en las vías respiratorias. [4] Estas enzimas son necesarias para inducir la agresión de las células inflamatorias parenquimatosas en el lumen de las vías respiratorias, donde luego se eliminan. [4] Entre otros factores, la IL-13 induce estas MMP como parte de un mecanismo que protege contra la inflamación alérgica excesiva que predispone a la asfixia. [4]
Se sabe que la IL-13 induce cambios en las células hematopoyéticas , pero estos efectos son probablemente menos importantes que los de la IL-4. [4] Además, la IL-13 puede inducir la secreción de inmunoglobulina E (IgE) a partir de células B humanas activadas . [4] [7] La eliminación de IL-13 de ratones no afecta notablemente ni al desarrollo de células Th2 ni a las respuestas de IgE específicas de antígeno inducidas por alérgenos potentes . [4] En comparación, la eliminación de IL-4 desactiva estas respuestas. Por lo tanto, en lugar de una citocina linfoide, la IL-13 actúa de manera más destacada como un puente molecular que une las células inflamatorias alérgicas con las células no inmunes en contacto con ellas, alterando así la función fisiológica. [4]
La señalización de IL-13 comienza a través de un receptor multisubunidad compartido con IL-4. [7] Este receptor es un complejo receptor heterodímero que consiste en el receptor alfa IL-4 (IL-4Rα) y el receptor alfa Interleucina-13 (IL-13R1). [7] La alta afinidad de IL-13 al IL-13R1 conduce a la formación de su enlace que aumenta aún más la probabilidad de formación de un heterodímero a IL-4R1 y la producción del receptor tipo 2 IL-4. La heterodimerización activa tanto el STAT6 como el IRS. [7] La señalización de STAT6 es importante en la iniciación de la respuesta alérgica. [7] La mayoría de los efectos biológicos de IL-13, como los de IL-4, están vinculados a un único factor de transcripción , transductor de señal y activador de la transcripción 6 ( STAT6 ). [7] La interleucina-13 y sus receptores asociados con la subunidad α del receptor IL-4 (IL-4Rα) permiten la activación descendente de STAT6. [10] Las proteínas quinasas JAK Janus en el extremo citoplasmático de los receptores permiten la fosforilación de STAT6, que luego forma un homodímero activado y se transporta al núcleo. [10] Una vez en el núcleo, la molécula heterodímera STAT6 regula la expresión génica de tipos de células críticos para el equilibrio entre la defensa inmune del huésped y las respuestas inflamatorias alérgicas, como el desarrollo de Th2. [10] Esto puede ser el resultado de una reacción alérgica provocada al enfrentarse a un gen Ala. IL-13 también se une a otro receptor conocido como IL-13Rα2. [11] IL-13Rα2 (que está etiquetado como un receptor señuelo) se deriva de las células Th2 y es una citocina reguladora inmunitaria pleotrópica. [11] La IL-13 tiene una mayor afinidad (50 veces) por el IL-13Rα2 que por el IL-13Ra1. [11] La subunidad IL-13Rα2 se une únicamente a la IL-13 y existe tanto en forma soluble como unida a la membrana en ratones. [11] No se ha detectado una forma soluble del IL-13Rα2 en sujetos humanos. [11] Los estudios de pulmones de ratones transgénicos IL-13 con loci nulos para el IL-13Rα2 indicaron que la deficiencia del IL-13Rα2 aumentó significativamente la inflamación y remodelación pulmonar inducida por IL-13 u ovoalbúmina. [11] La mayoría de las células normales, como las células inmunes o las células endoteliales, expresan niveles muy bajos o indetectables de receptores de IL-13. [11] Las investigaciones han demostrado que la expresión de IL-13Rα2 en la superficie celular de los fibroblastos de las vías respiratorias asmáticas humanas se redujo en comparación con la expresión en fibroblastos de las vías respiratorias de control normales. [11]Esto respaldó la hipótesis de que IL-13Rα2 es un regulador negativo de la respuesta inducida por IL-13 e ilustró una producción significativamente reducida de TGF-β1 y la deposición de colágeno en los pulmones de los ratones. [11]
La interleucina-13 tiene un papel crítico en la metaplasia de las células caliciformes . [12] Las células caliciformes están llenas de mucina (MUC). [12] MUC5AC La mucina 5AC es un producto de mucina gelatinoso de las células caliciformes. [12] La interleucina-13 induce la diferenciación de las células caliciformes y permite la producción de MUC5AC en el epitelio traqueal. [12] La 15-lipoxigenasa-1 (15LO1), que es una enzima del metabolismo de los ácidos grasos, y su metabolito, 15-HETE, se expresan en gran medida en el asma (lo que conduce a la sobreexpresión de MUC5AC) y son inducidos por IL-13 en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas. Con el aumento del número de células caliciformes, existe la producción excesiva de moco dentro de los bronquios. [12] Las consecuencias funcionales de los cambios en el almacenamiento y secreción de MUC contribuyen a los mecanismos fisiopatológicos de varias anomalías clínicas en pacientes asmáticos, incluida la producción de esputo, el estrechamiento de las vías respiratorias, la exacerbación y la pérdida acelerada de la función pulmonar. [12]
Además, se ha demostrado que la IL-13 induce un potente programa fibrogénico durante el curso de diversas enfermedades caracterizadas por niveles elevados de citocinas de tipo 2, como la esquistosomiasis crónica y la dermatitis atópica, entre otras. Se ha sugerido que este programa fibrogénico depende en gran medida de la señalización directa de la IL-13 a través del IL-4Rα en los fibroblastos PDGFRβ+. [13]
La IL-13 está estrechamente relacionada con la IL-4 , y ambas estimulan la inmunidad tipo 2. [14] También se han encontrado genes de esta familia en peces, tanto en peces óseos [15] [16] como cartilaginosos; [17] debido a que en ese nivel evolutivo no se pueden distinguir como IL-4 o IL-13, se les ha denominado IL-4/13. [16]
La IL-13 induce específicamente cambios fisiológicos en los órganos parasitados que son necesarios para expulsar los organismos agresores o sus productos. Por ejemplo, la expulsión del intestino de una variedad de helmintos de ratón requiere la IL-13 secretada por las células Th2. La IL-13 induce varios cambios en el intestino que crean un entorno hostil para el parásito, incluidas contracciones mejoradas e hipersecreción de glucoproteínas de las células epiteliales intestinales , que finalmente conducen al desprendimiento del organismo de la pared intestinal y su eliminación. [18]
Los huevos del parásito Schistosoma mansoni pueden alojarse en diversos órganos, como la pared intestinal, el hígado, los pulmones e incluso el sistema nervioso central, induciendo la formación de granulomas bajo el control de la IL-13. Sin embargo, en este caso, el resultado final es un daño orgánico y, a menudo, una enfermedad profunda o incluso mortal, no la resolución de la infección. Un concepto emergente es que la IL-13 puede antagonizar las respuestas Th1 que se requieren para resolver las infecciones intracelulares . En este contexto de desregulación inmunitaria, marcado por el reclutamiento de cantidades aberrantemente grandes de células Th2, la IL-13 inhibe la capacidad de las células inmunitarias del huésped para destruir patógenos intracelulares .
Se ha demostrado que la expresión de IL-13 aumenta en el líquido y las células del lavado broncoalveolar (BAL) en pacientes con asma leve atópica después de una exposición a alérgenos. [19] Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado múltiples polimorfismos de IL-13 y genes que codifican los receptores de IL-13 asociados con la susceptibilidad al asma, la hiperreactividad bronquial y el aumento de los niveles de IgE. [19] La sobreexpresión de IL-13 induce muchas características de la enfermedad pulmonar alérgica, incluida la hiperreactividad de las vías respiratorias, la metaplasia de células caliciformes , la hipersecreción de moco y la remodelación de las vías respiratorias, que contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias. [20] Los estudios murinos demostraron que IL-13 era necesaria y suficiente para generar respuestas Th2 similares al asma en el pulmón del ratón. [7] IL-13 se sobreexpresa principalmente en el esputo, la submucosa bronquial, la sangre periférica y los mastocitos en el haz de músculo liso de las vías respiratorias. [7] La IL-4 contribuye a estos cambios fisiológicos, pero es menos importante que la IL-13. La IL-13 también induce la secreción de quimiocinas que son necesarias para el reclutamiento de células efectoras alérgicas al pulmón. Los estudios de ratones transgénicos STAT6 sugieren la posibilidad de que la señalización de IL-13 que ocurre solo a través del epitelio de las vías respiratorias sea necesaria para la mayoría de estos efectos. Si bien ningún estudio ha implicado directamente a la IL-13 en el control de enfermedades humanas, se ha demostrado que muchos polimorfismos en el gen IL-13 confieren un mayor riesgo de enfermedades respiratorias atópicas como el asma . [18] En un estudio realizado con un modelo de ratones knockout para el asma, se encontró que la resistencia del aire, la producción de moco y la inducción de mediadores profibrogénicos dependían únicamente de la presencia de IL-13R1 y no de IL-13Rα2. [7] Los estudios en ratones transgénicos in vivo demuestran que la sobreexpresión pulmonar de IL-13 induce fibrosis subepitelial de las vías respiratorias. [7] La IL-13 es el efector dominante en los modelos de fibrosis por toxinas, infecciones, alergias y bronquiolitis obliterante postrasplante. [7]
Otras investigaciones sugieren que la IL-13 es responsable de la promoción de la supervivencia y la migración de las células epiteliales, la producción de óxido nítrico sintasa inducible por las células epiteliales de las vías respiratorias, la activación de los macrófagos, la permeabilidad de las células epiteliales y la transformación de los fibroblastos de las vías respiratorias en miofibroblastos que conducen a la deposición de colágeno. [19] La deposición luego influye en la remodelación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos. [19]
Además de su papel bien establecido en las enfermedades respiratorias, la IL-13 también desempeña un papel en los procesos antiinflamatorios de otros órganos. Suprime los mediadores proinflamatorios y está implicada en la reparación de heridas después de una lesión. [21] En la diabetes tipo I , la IL-13 antagonizó las agresiones citotóxicas a las células β pancreáticas potenciadas por la IL-6 . [22] En un modelo de ratón de lesión hepática inducida por paracetamol , la función hepatoprotectora mediada por IL-4 /IL-13 impulsada por eosinófilos. [23] En la hepatitis grave asociada al alcohol, el nivel plasmático bajo de IL-13 es un predictor de mortalidad a corto plazo (90 días). [24] Sin embargo, en contraste con sus efectos beneficiosos a corto plazo en situaciones agudas, el aumento crónico de IL-13 contribuye al desarrollo de fibrosis y cirrosis . [25]
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal modulador de IL-13 e IL-4 que se dirige al receptor compartido de IL-4 e IL-13, IL4Rα . [26] Dado que IL-4 e IL-13 tienen actividades biológicas similares, dupilumab puede ser una forma eficaz de tratamiento para pacientes asmáticos. [26] Cendakimab también es un anticuerpo monoclonal para el receptor de IL-13. [27]
