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Hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía

La hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía (LOCAH), también conocida como hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (NCCAH o NCAH), es una forma más leve de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), [1] un grupo de trastornos autosómicos recesivos caracterizados por una síntesis de cortisol deteriorada que conduce a grados variables de exceso de andrógenos posnatales . [1] [2] [3] [4]

Las causas de la LOCAH son las mismas que las de la CAH clásica , y en la mayoría de los casos son las mutaciones en el gen CYP21A2 que resultan en cambios de actividad correspondientes en la enzima asociada P450c21 (21-hidroxilasa) que finalmente conduce a una producción excesiva de andrógenos . Otras causas, aunque menos frecuentes, son mutaciones en genes que afectan a otras enzimas involucradas en el metabolismo de esteroides , como la 11β-hidroxilasa o la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [3] Tiene una prevalencia entre el 0,1% y el 2% dependiendo de la población, [2] y es una de las enfermedades genéticas autosómicas recesivas más comunes en humanos. [5] [6] [7] La ​​fisiopatología es compleja y no todos los individuos son sintomáticos. [2]

Presentación

Los pacientes con LOCAH suelen presentar signos de hiperandrogenismo , en lugar de deficiencia de glucocorticoides , una afección caracterizada por una producción inadecuada de cortisol. [8] [9] El deterioro de la síntesis de cortisol es leve pero clínicamente asintomático ( asintomático ). [10] [11] Los pacientes con LOCAH suelen tener los mismos niveles basales de cortisol pero niveles máximos más bajos en comparación con los controles sanos. [12] [13] Las pendientes diurnas más planas de cortisol contribuyen a la desregulación relacionada con el estrés de los mecanismos circadianos centrales y periféricos con resultados negativos para la salud. [14] [15] [16]

Debido al hiperandrogenismo, las mujeres pueden presentar síntomas como hirsutismo , oligomenorrea , acné , infertilidad, [17] [18] y alopecia androgenética. [19] [20] [21]

Los varones son generalmente asintomáticos, [22] [8] pero pueden presentar acné , [23] [24] [25] calvicie temprana, [26] [27] [28] prostatitis crónica y/o síndrome de dolor pélvico crónico. [29] [30] [31] También es posible la presentación rara de tumores testiculares suprarrenales restantes [32] [18] [26] que no afectan la fertilidad y no requieren exámenes ecográficos regulares del escroto [1] .

Aunque los síntomas generalmente se diagnostican después de la pubertad, los niños pueden presentar adrenarquia prematura . [8]

El grado de alteración hormonal en pacientes con LOCAH es relativamente leve. Sin embargo, las alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (eje HHA) están presentes incluso en esta forma leve de la enfermedad y podrían contribuir a la vulnerabilidad psiquiátrica. [11]

Genética molecular

La LOCAH se atribuye con mayor frecuencia a mutaciones en el gen CYP21A2 , que codifica la enzima 21-hidroxilasa . Los casos de LOCAH debidos a deficiencias en otras enzimas que son causas conocidas de CAH ( 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , esteroide 11β-hidroxilasa , etc.) son raros y no tienen estimaciones de prevalencia establecidas. [33]

Varias mutaciones graves se han asociado con LOCAH: la deleción del gen CYP21A2 , pequeñas conversiones genéticas , la mutación p. I172N (rs6475, c.518T>A, CYP21A2*11), la mutación c.293-13A/C>G (rs6467, CYP21A2*9) y la mutación p.Gln318Stop (p.Q318X, rs7755898, c.952C>T, CYP21A2*17). [34] Además de eso, la LOCAH debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa puede ser causada por duplicaciones del pseudogén CYP21A1P y el gen C4B . Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P, y la complejidad del locus, la investigación a nivel de secuenciación puede ser difícil. [35] Un estudio de 2021 mostró que los genotipos leves asociados con LOCAH tienen una baja tasa de concordancia con esos fenotipos, probablemente debido a las características complejas de la genotipificación de la 21-hidroxilasa y la limitación de usar la secuenciación paralela masiva sola sin combinarla con otros métodos integrales. [36]

Se ha descubierto que las siguientes tres mutaciones del gen CYP21A2 dan lugar a una reducción moderada de la actividad enzimática asociada con ese alelo (actividad residual del 20 al 60 %), [34] y están asociadas con LOCAH: [37]

Una mutación puntual en el exón 7 de CYP21A2 , (p.V281L), se encuentra comúnmente en alelos asociados a LOCAH. [37] [35] [34] Los portadores de esta mutación retienen entre el 20% y el 50% de la actividad de la 21-hidroxilasa, [38] [22] pero tienen un mayor riesgo de síntomas de exceso de andrógenos que los portadores de mutaciones graves, [39] y tenían una mayor hormona adrenocorticotrópica (ACTH) estimulada por 17α-hidroxiprogesterona , [40] lo que sugiere que la enzima de la proteína mutante V281L coexpresada con la enzima de tipo salvaje (sana) resultó en un aparente efecto negativo dominante sobre la actividad enzimática. [41]

Los síntomas clínicos particularmente leves de LOCAH, como hiperandrogenismo , hirsutismo y acné o infertilidad, se superponen con otras enfermedades como el síndrome de ovario poliquístico . Los parámetros bioquímicos como 17α-hidroxiprogesterona pueden no estar elevados en casos muy leves de LOCAH, y pueden variar entre laboratorios, lo que dificulta la interpretación. Puede que no sea posible realizar pruebas de estimulación con ACTH en todas las instituciones, dependiendo de la disponibilidad de la medicación inyectable con hormona adrenocorticotrópica . Es por eso que una genotipificación integral de CYP21A2 (en lugar de ensayos específicos de variantes solamente) es una buena manera de excluir/confirmar la deficiencia de 21-hidroxilasa y el estado de heterocigosidad (portador). [42] Las pruebas genéticas se pueden utilizar para excluir el diagnóstico falso positivo basado solo en parámetros bioquímicos, incluso con estimulación con ACTH, ya que los niveles elevados de 17-OHP también pueden ser causados ​​por tumores ováricos o suprarrenales , en lugar de por las variantes en el gen CYP21A2 . [43]

Diagnóstico

La LOCAH , caracterizada originalmente en 1957 por el bioquímico francés Jacques Decourt, [44] se diferencia de la CAH clásica en que no causa una morfología genital neonatal atípica, no pone en peligro la vida y se presenta después del nacimiento. A diferencia de la CAH clásica, la LOCAH generalmente no se puede detectar de manera confiable con el cribado neonatal. [45] Muchas personas (tanto hombres como mujeres) no presentan síntomas durante la infancia y la adolescencia y solo se dan cuenta de la posibilidad de LOCAH debido al diagnóstico de otro miembro de la familia. Se cree que el 90% de las mujeres con LOCAH nunca reciben un diagnóstico. [11] En mujeres jóvenes, la pubarquia prematura es generalmente el primer síntoma que se presenta. [20] El primer diagnóstico conocido fue en una niña de 6 meses que desarrolló vello púbico. [46] Los síntomas adicionales incluyen acné, irregularidades menstruales e hirsutismo en mujeres, así como alopecia en hombres. La LOCAH a menudo se diagnostica erróneamente como enfermedad de ovario poliquístico (SOP). [47]

La LOCAH se diagnostica a menudo en el contexto de una evaluación de infertilidad en mujeres. Durante la fase folicular del ciclo menstrual, la progesterona se acumula junto con la 17α-hidroxiprogesterona , que puede adelgazar el endometrio y cambiar el moco cervical de una manera similar al efecto de los anticonceptivos a base de progestágeno , interfiere con el ciclo menstrual normal, lo que puede provocar oligomenorrea o amenorrea [11] y perjudica la penetración de los espermatozoides. [48] El desarrollo endometrial anormal conduce a una disminución de la receptividad uterina, lo que también contribuye a la infertilidad. [49] Una vez que intentan concebir, la mayoría de las mujeres con LOCAH quedarán embarazadas en el plazo de un año con o sin tratamiento, pero las mujeres con LOCAH tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo. [11]

El procedimiento de diagnóstico varía según la deficiencia enzimática específica que causa LOCAH y los niveles séricos precisos de andrógenos necesarios para el diagnóstico están sujetos a variaciones entre los diferentes métodos de medición, a mejoras en casos específicos y están bajo investigación activa. Algunos protocolos se basan en la medición de los niveles de 17α-hidroxiprogesterona , con o sin prueba de estimulación con ACTH . [45] [50]

Deficiencia de 21-hidroxilasa

Cribado

La condición de deficiencia de 21-hidroxilasa se detecta midiendo los niveles séricos de 17α-hidroxiprogesterona (17-OHP) por la mañana y entre el día 3 y 5 del ciclo menstrual (para mujeres) para reducir la posibilidad de resultados falsos positivos. [11] El 17-OHP se utiliza como marcador de la actividad de la enzima 21-hidroxilasa desde la década de 1980. [51] El valor basal de corte de 17-OHP es tema de debate. [22] Lo más común es que se utilice el valor de 2,0 ng/ml [2] [52] , pero un valor de 1,7 ng/ml proporciona una mejor selectividad. [22] [45] La mayoría de las investigaciones sobre el diagnóstico bioquímico de LOCAH se basaron en inmunoensayos directos , como radioinmunoensayos o ensayos de fluorescencia resuelta en el tiempo para medir 17-OHP, por lo tanto, los problemas de reactividad cruzada y confiabilidad de estos métodos podrían haber causado diferencias en los valores de corte de 17-OHP recomendados, por lo que el uso de cromatografía líquida-espectrometría de masas tiene como objetivo mejorar la precisión de la medición de 17-OHP y aumentar la calidad diagnóstica de LOCAH. [22] Las mediciones de 17-OHP cronometradas aleatoriamente no han demostrado ser útiles para la detección, ya que a menudo son normales y se sabe que son muy altas en la fase lútea del ciclo menstrual femenino. Después de que se han medido los niveles basales, se realiza la confirmación administrando ACTH y comparando el 17-OHP antes y después de la prueba. Los niveles de 17-OHP superiores a 10 ng/mL en el minuto 60 posterior a la estimulación se consideran diagnósticos de LOCAH. [45]

Vía de entrada de los andrógenos

En la deficiencia de 21-hidroxilasa , especialmente en casos leves (LOCAH), la vía de "puerta trasera" de los andrógenos [17] puede ser la razón del exceso de andrógenos. [53] Esta vía de puerta trasera no siempre se considera en la evaluación clínica de pacientes con condiciones de hiperandrogenismo como LOCAH y puede ser una fuente de errores de diagnóstico y confusión. [54] Un estudio de caso demostró la importancia de considerar los niveles séricos de 5α-dihidrotestosterona (DHT) y la vía de puerta trasera de los andrógenos en un diagnóstico de LOCAH que no habría sido evidente a partir de los niveles de testosterona solos. [54]

Deficiencia de 11β-hidroxilasa

La actividad de la 11β-hidroxilasa se puede determinar observando el nivel basal de 11-desoxicortisol . Un nivel superior a 10 ng/mL indica un seguimiento con una prueba de estimulación con ACTH. Los niveles de 11-desoxicortisol superiores a 18 ng/mL después de la estimulación en el minuto 60 son diagnósticos de LOCAH. [45]

Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

La actividad de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa se puede determinar observando el nivel basal de 17α-hidroxipregnenolona . Un nivel superior a 30 ng/mL y una relación 17α-hidroxipregnenolona / cortisol superior a 10 DE son diagnósticos de LOCAH. [45] [3]

Gestión

El manejo y tratamiento de LOCAH es específico para cada caso [1] y la aplicación del tratamiento con glucocorticoides no es estándar como lo es en CAH clásica . [1] LOCAH no es una condición médica potencialmente mortal y los riesgos del tratamiento administrado prenatalmente o a niños asintomáticos superan los beneficios potenciales. [55] [56] [57] En casos apropiados, se administran glucocorticoides (generalmente hidrocortisona en niños) para suprimir la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) producida por el hipotálamo y de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) producida por la glándula pituitaria . Esta supresión reducirá la concentración en sangre de esteroides sexuales producidos por las glándulas suprarrenales . [1] Algunas de las principales consideraciones en el tratamiento incluyen la espera vigilante de la gravedad de los síntomas, así como las respuestas adversas a los glucocorticoides administrados como medicamentos, observadas en la densidad mineral ósea , la altura y el peso del paciente. [1] En el caso de las mujeres, las píldoras anticonceptivas orales y los bloqueadores de andrógenos como la espironolactona o el acetato de ciproterona son alternativas a los glucocorticoides para controlar los síntomas del exceso de andrógenos. [1] Todavía se debate si las tasas de aborto espontáneo en mujeres con LOCAH están influenciadas por el tratamiento con hidrocortisona. [1]

Predominio

Según estudios de asociación de haplotipos , se estima que la prevalencia de LOCAH en las poblaciones judías asquenazíes y caucásicas de EE. UU. es de 1:500 a 1:1000, pero en personas con una alta tasa de matrimonio entre parientes, la tasa de prevalencia es tan alta como 1:50 a 1:100. Un análisis del genotipo CYP21A2 de 2017 predijo que la frecuencia total de LOCAH en la población general de los Estados Unidos es de aproximadamente 1:200 (nivel de confianza del 95 %, de 1:100 a 1:280). [2] [37]

Según un metanálisis de 2017, la prevalencia de LOCAH entre mujeres con signos y síntomas de exceso de andrógenos es del 4,2% a nivel mundial y entre el 1% y el 10% dependiendo de la etnia de la población estudiada. [22]

Anne Fausto-Sterling , sexóloga estadounidense, en un libro de 2000 "Sexing the Body" llegó a una estimación de que las personas con condiciones intersexuales representan el 1,7% de la población general. [58] Esta estimación es citada por varias organizaciones destacadas de defensa de la intersexualidad. [59] [60] [61] [62] De estos individuos intersexuales , según Fausto-Sterling, el 88% tiene LOCAH. [58] Leonard Sax , un psicólogo estadounidense y médico de familia, criticó estas cifras en una revisión publicada en 2002 en The Journal of Sex Research , afirmando que desde la perspectiva del médico, LOCAH no es una condición intersexual. [63] La inclusión de LOCAH en las estimaciones de prevalencia de la intersexualidad se ha citado como un ejemplo de práctica estadística engañosa. [64]

Véase también

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