La guanilato ciclasa (EC 4.6.1.2, también conocida como guanil ciclasa , guanilil ciclasa o GC ; nombre sistemático GTP difosfato-liasa (ciclizante; formadora de GMP cíclico 3',5' ) es una enzima liasa que convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y pirofosfato : [1]
Suele formar parte de la cascada de señalización de la proteína G , que se activa con niveles bajos de calcio intracelular y se inhibe con niveles altos de calcio intracelular. En respuesta a los niveles de calcio, la guanilato ciclasa sintetiza cGMP a partir de GTP. El cGMP mantiene abiertos los canales regulados por cGMP , lo que permite la entrada de calcio a la célula. [2]
Al igual que el AMPc , el GMPc es un segundo mensajero importante que internaliza el mensaje transportado por mensajeros intercelulares como las hormonas peptídicas y el óxido nítrico y también puede funcionar como una señal autocrina . [1] Dependiendo del tipo de célula, puede impulsar cambios adaptativos/de desarrollo que requieren la síntesis de proteínas . En el músculo liso , el GMPc es la señal de relajación y está acoplado a muchos mecanismos homeostáticos, incluida la regulación de la vasodilatación , el tono vocal, la secreción de insulina y el peristaltismo . Una vez formado, el GMPc puede ser degradado por las fosfodiesterasas , que a su vez están bajo diferentes formas de regulación, según el tejido.
La guanilato ciclasa cataliza la reacción del trifosfato de guanosina (GTP) a monofosfato de guanosina cíclico 3',5' (cGMP) y pirofosfato :
La guanilato ciclasa se encuentra en la retina (RETGC) y modula la fototransducción visual en bastones y conos . Forma parte del sistema de retroalimentación negativa del calcio que se activa en respuesta a la hiperpolarización de los fotorreceptores por la luz. Esto provoca una menor cantidad de calcio intracelular, que estimula las proteínas activadoras de la guanilato ciclasa (GCAP). Los estudios han demostrado que la síntesis de cGMP en los conos es aproximadamente 5-10 veces mayor que en los bastones, lo que puede desempeñar un papel importante en la modulación de la adaptación de los conos a la luz. [3] Además, los estudios han demostrado que el pez cebra expresa una mayor cantidad de GCAP que los mamíferos, y que las GCAP del pez cebra pueden unirse al menos a tres iones de calcio. [4]
La guanilato ciclasa 2C (GC-C) es una enzima que se expresa principalmente en las neuronas intestinales. La activación de la GC-C amplifica la respuesta celular excitatoria que es modulada por los receptores de glutamato y acetilcolina . La GC-C, aunque es conocida principalmente por su regulación secretora en el epitelio intestinal , también se expresa en el cerebro. Para ser más específicos, se encuentra en los somas y dendritas de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (ATV) y la sustancia negra . Algunos estudios implican a esta vía como un factor que influye en la deficiencia de atención y el comportamiento hiperactivo . [5]
La guanilato ciclasa soluble contiene una molécula de hemo y se activa principalmente por la unión del óxido nítrico (NO) a ese hemo. [6] sGC es el receptor primario de NO, un neurotransmisor gaseoso soluble en la membrana . Se ha demostrado que la expresión de sGC es más alta en el cuerpo estriado en comparación con otras regiones del cerebro y se ha explorado como un posible candidato para restaurar la disfunción estriatal en la enfermedad de Parkinson . sGC actúa como un intermediario intracelular para regular la dopamina y el glutamato. La regulación positiva, que crea sensibilidad neuronal, del cGMP en un cuerpo estriado agotado de dopamina se ha asociado con los síntomas del Parkinson. Se ha demostrado que el aumento de cGMP intracelular contribuye a la excitabilidad neuronal excesiva y la actividad locomotora. La activación de esta vía también puede estimular la liberación de glutamato presináptico y causar una regulación positiva de los receptores AMPA postsinápticamente. [7]
Existen formas de guanilato ciclasas unidas a la membrana (tipo 1, receptor acoplado a guanilato ciclasa ) y solubles (tipo 2, guanilato ciclasa soluble ).
Las guanilato ciclasas unidas a la membrana incluyen un dominio externo de unión a ligando (por ejemplo, para hormonas peptídicas como BNP y ANP ), un dominio transmembrana y un dominio catalítico interno homólogo a las adenilil ciclasas . [8] Recientemente, se ha descubierto una guanilato ciclasa regulada directamente por luz en un hongo acuático. [9] [10]
En la retina de los mamíferos se han identificado dos formas de guanilato ciclasa, cada una codificada por genes separados: RETGC-1 y RETGC-2 . Se ha descubierto que RETGC-1 se expresa en niveles más altos en los conos que en los bastones. Los estudios también han demostrado que las mutaciones en el gen RETGC-1 pueden provocar distrofia de conos y bastones al alterar los procesos de fototransducción.
La distrofia de conos (COD) es una degradación retiniana de la función de los fotorreceptores en la que la función de los conos se pierde al inicio de la distrofia, pero la función de los bastones se conserva hasta casi el final. La COD se ha relacionado con varias mutaciones genéticas, incluidas las mutaciones en el activador de la guanilato ciclasa 1A (GUCA1A) y la guanilato ciclasa 2D (GUY2D), entre otras enzimas. Para ser más específicos, GUY2D codifica para RETGC-1, que está involucrado en la adaptación de los conos y la sensibilidad de los fotorreceptores mediante la síntesis de cGMP. Las bajas concentraciones de calcio causan la dimerización de las proteínas RETGC-1 a través de la estimulación de las proteínas activadoras de la guanilato ciclasa (GCAP). Este proceso ocurre en los aminoácidos 817-857, y las mutaciones en esta región aumentan la afinidad de RETGC-1 por GCAP. Esto actúa para alterar la sensibilidad al calcio de la neurona al permitir que RETGC-1 mutante sea activado por GCAP a niveles de calcio más altos que el tipo salvaje. Debido a que RETGC-1 produce cGMP, que mantiene abiertos los canales regulados por nucleótidos cíclicos, lo que permite la entrada de calcio, esta mutación provoca niveles de calcio intracelular extremadamente altos. El calcio, que desempeña muchas funciones en la célula y está estrechamente regulado, altera la membrana cuando aparece en exceso. Además, el calcio está vinculado a la apoptosis al provocar la liberación de citocromo c . Por lo tanto, las mutaciones en RETGC-1 pueden provocar DQO al aumentar los niveles de calcio intracelular y estimular la muerte de los fotorreceptores de los conos. [11]
La guanilil ciclasa soluble es reconocida como el receptor fisiológico más sensible al óxido nítrico. La unión del óxido nítrico a la fracción hemo de la ciclasa induce su capacidad para sintetizar el segundo mensajero cGMP.
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