La enzima fructosa bisfosfatasa (EC 3.1.3.11; nombre sistemático D -fructosa-1,6-bisfosfato 1-fosfohidrolasa ) cataliza la conversión de fructosa-1,6-bifosfato en fructosa 6-fosfato en la gluconeogénesis y el ciclo de Calvin , que son ambas vías anabólicas : [1] [2]
La fosfofructocinasa (EC 2.7.1.11) cataliza la conversión inversa de fructosa 6-fosfato en fructosa-1,6-bifosfato, pero no se trata sólo de la reacción inversa, ya que los cosustratos son diferentes (y por tanto no se violan los requisitos termodinámicos). . Cada una de las dos enzimas cataliza la conversión en una sola dirección y están reguladas por metabolitos como la fructosa 2,6-bifosfato, de modo que la alta actividad de una de ellas va acompañada de una baja actividad de la otra. Más específicamente, la fructosa 2,6-bisfosfato inhibe alostéricamente la fructosa 1,6-bisfosfatasa, pero activa la fosfofructocinasa-I. La fructosa 1,6-bisfosfatasa participa en muchas vías metabólicas diferentes y se encuentra en la mayoría de los organismos . La FBPasa requiere iones metálicos para la catálisis ( siendo preferidos Mg 2+ y Mn 2+ ) y la enzima es potentemente inhibida por Li + .
Se observó que el pliegue de la fructosa-1,6-bisfosfatasa de los cerdos era idéntico al de la inositol-1-fosfatasa (IMPasa). [3] Inositol polifosfato 1-fosfatasa (IPPasa), IMPasa y FBPasa comparten un motivo de secuencia ( Asp - Pro - Ile / Leu -Asp- Gly / Ser - Thr /Ser) que se ha demostrado que se une a iones metálicos y participa en la catálisis. . Este motivo también se encuentra en homólogos de IMPasa de hongos , bacterias y levaduras relacionados lejanamente . Se ha sugerido que estas proteínas definen una antigua familia estructuralmente conservada involucrada en diversas vías metabólicas , incluida la señalización del inositol, la gluconeogénesis, la asimilación de sulfatos y posiblemente el metabolismo de las quinonas . [4]
Se han identificado tres grupos diferentes de FBPasas en eucariotas y bacterias (FBPasa I-III). [5] Ninguno de estos grupos se ha encontrado en Archaea hasta ahora, aunque recientemente se ha identificado en Archaea un nuevo grupo de FBPasas (FBPasa IV) que también muestra actividad de inositol monofosfatasa . [6]
Un nuevo grupo de FBPasas (FBPasa V) se encuentra en las arqueas termófilas y en la bacteria hipertermófila Aquifex aeolicus . [7] Los miembros caracterizados de este grupo muestran una estricta especificidad de sustrato para FBP y se sugiere que sean la verdadera FBPasa en estos organismos . [7] [8] Un estudio estructural sugiere que la FBPasa V tiene un pliegue novedoso para una azúcar fosfatasa , formando un sándwich alfa-beta-beta-alfa de cuatro capas, a diferencia del más habitual alfa-beta-alfa-beta de cinco capas. -disposición alfa. [8] Se encontró que la disposición de las cadenas laterales catalíticas y los ligandos metálicos era consistente con el mecanismo de catálisis asistida por tres iones metálicos propuesto para otras FBPasas.
Las fructosa 1,6-bisfosfatasas que se encuentran en la Bacillota ( bacterias Gram positivas de GC bajo ) no muestran ninguna similitud de secuencia significativa con las enzimas de otros organismos . La enzima Bacillus subtilis es inhibida por el AMP , aunque esto puede ser superado por el fosfoenolpiruvato , y depende del Mn(2+). [9] [10] Los mutantes que carecen de esta enzima aparentemente todavía pueden crecer en sustratos de crecimiento gluconeogénicos como el malato y el glicerol .
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La fructosa 1,6-bisfosfatasa también desempeña un papel clave en la hibernación , que requiere una regulación estricta de los procesos metabólicos para facilitar la entrada en la hibernación, el mantenimiento, el despertar de la hibernación y ajustes para permitir una latencia a largo plazo . [11] [12] [13] Durante la hibernación, la tasa metabólica de un animal puede disminuir a alrededor de 1/25 de su tasa metabólica eutermica en reposo. [12] [13] [14] La FBPasa se modifica en animales en hibernación para que sea mucho más sensible a la temperatura que en animales eutermicos. [11] [13] [14] La FBPasa en el hígado de un murciélago en hibernación mostró una disminución del 75% en K m para su sustrato FBP a 5 °C que a 37 °C. [11] Sin embargo, en un murciélago eutermico esta disminución fue solo del 25%, lo que demuestra la diferencia en la sensibilidad a la temperatura entre los murciélagos en hibernación y los eutermicos. [11] Cuando se examinó la sensibilidad a los inhibidores alostéricos como AMP , ADP, fosfato inorgánico y fructosa-2,6-bifosfato , la FBPasa de los murciélagos en hibernación fue mucho más sensible a los inhibidores a baja temperatura que en los murciélagos eutermicos. [11] [15] [16]
Durante la hibernación, la respiración también disminuye drásticamente, lo que resulta en condiciones de relativa anoxia en los tejidos. Las condiciones anóxicas inhiben la gluconeogénesis y, por lo tanto, la FBPasa, al tiempo que estimulan la glucólisis , y esta es otra razón para la reducción de la actividad de la FBPasa en animales en hibernación. [17] También se ha demostrado que el sustrato de la FBPasa, la fructosa 1,6-bifosfato, activa la piruvato quinasa en la glucólisis, vinculando el aumento de la glucólisis con la disminución de la gluconeogénesis cuando la actividad de la FBPasa disminuye durante la hibernación. [13]
Además de la hibernación, existe evidencia de que la actividad de la FBPasa varía significativamente entre las estaciones cálidas y frías, incluso en animales que no hibernan. [18] En conejos expuestos a temperaturas frías, la actividad de la FBPasa disminuyó durante la exposición al frío y aumentó cuando las temperaturas volvieron a ser más cálidas. [18] Se cree que el mecanismo de esta inhibición de la FBPasa es la digestión de la FBPasa por proteasas lisosomales , que se liberan en niveles más altos durante los períodos más fríos. [18] La inhibición de la FBPasa a través de la digestión proteolítica disminuye la gluconeogénesis en relación con la glucólisis durante los períodos fríos, similar a la hibernación. [18]
La fructosa 1,6-bifosfato aldolasa es otra enzima dependiente de la temperatura que desempeña un papel importante en la regulación de la glucólisis y la gluconeogénesis durante la hibernación. [14] Su papel principal es en la glucólisis en lugar de la gluconeogénesis, pero su sustrato es el mismo que el de la FBPasa, por lo que su actividad afecta la de la FBPasa en la gluconeogénesis. La aldolasa muestra cambios similares en actividad a la FBPasa a temperaturas más frías, como un cambio ascendente en el pH óptimo a temperaturas más frías. Esta adaptación permite que enzimas como la FBPasa y la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa rastreen los cambios de pH intracelular en animales en hibernación y hagan coincidir sus rangos de actividad con estos cambios. [14] La aldolasa también complementa la actividad de la FBPasa en condiciones anóxicas (discutidas anteriormente) al aumentar la producción glucolítica, mientras que la inhibición de la FBPasa disminuye la actividad de la gluconeogénesis. [19]
La fructosa 1,6-bisfosfatasa también es un actor clave en el tratamiento de la diabetes tipo 2 . En esta enfermedad, la hiperglucemia causa muchos problemas graves y los tratamientos suelen centrarse en reducir los niveles de azúcar en sangre. [20] [21] [22] La gluconeogénesis en el hígado es una causa importante de sobreproducción de glucosa en estos pacientes, por lo que la inhibición de la gluconeogénesis es una forma razonable de tratar la diabetes tipo 2. La FBPasa es una buena enzima a la que apuntar en la vía de la gluconeogénesis porque limita la velocidad y controla la incorporación de los sustratos de tres carbonos en la glucosa, pero no participa en la degradación del glucógeno y se elimina de los pasos mitocondriales de la vía. [20] [21] [22] Esto significa que alterar su actividad puede tener un gran efecto sobre la gluconeogénesis y al mismo tiempo reducir el riesgo de hipoglucemia y otros posibles efectos secundarios por alterar otras enzimas en la gluconeogénesis. [20] [21]
Se han desarrollado candidatos a fármacos que imitan la actividad inhibidora de AMP sobre la FBPasa. [20] [22] Se hicieron esfuerzos para imitar los efectos inhibidores alostéricos del AMP y al mismo tiempo hacer que el fármaco sea lo más estructuralmente diferente posible. [22] Ahora se han desarrollado inhibidores de la FBPasa de segunda generación y han tenido buenos resultados en ensayos clínicos con mamíferos no humanos y ahora con humanos. [20] [23]
