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Inositol-fosfato fosfatasa

La enzima inositol fosfato-fosfatasa (EC 3.1.3.25) pertenece a la familia de enzimas fosfodiesterasas . [2] Participa en la vía de señalización del fosfatidilinositol, que afecta a una amplia gama de funciones celulares, incluidas, entre otras, el crecimiento celular, la apoptosis, la secreción y el procesamiento de información. [3] La inhibición de la inositol monofosfatasa puede ser clave en la acción del litio en el tratamiento del trastorno bipolar , específicamente la depresión maníaca . [4]

La reacción catalizada:

mio -inositol fosfato + H 2 O mio- inositol + fosfato

Nomenclatura

Esta enzima pertenece a la familia de las hidrolasas , concretamente a las que actúan sobre enlaces monoéster fosfóricos . El nombre sistemático es mio -inositol-fosfato fosfohidrolasa . Otros nombres de uso común incluyen:

Estructura

La enzima es un dímero que comprende 277 residuos de aminoácidos por subunidad. Cada dímero existe en 5 capas de hélices α y láminas β alternas , por un total de 9 hélices α y láminas β por subunidad. [5] La IMPasa tiene tres sitios activos huecos hidrófilos , cada uno de los cuales se une a moléculas de agua y magnesio. [6] Estos sitios de unión parecen estar conservados en otras fosfodiesterasas como la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa) y la inositol polifosfato 1-fosfatasa. [7]

Mecanismo catalítico

Anteriormente se informó que la hidrólisis del monofosfato de inositol fue catalizada por IMPasa a través de un mecanismo de iones de 2 magnesio. [5] Sin embargo, una estructura cristalina reciente con resolución de 1,4 A muestra 3 iones de magnesio coordinándose en cada sitio de unión activo de los 2 dímeros, lo que respalda un mecanismo de 3 iones de magnesio. [6] Ahora se cree que el mecanismo de hidrólisis procede como tal: la enzima se activa mediante la unión de un ion magnesio al sitio de unión I, que contiene tres moléculas de agua, y se estabiliza mediante las cargas negativas de los carboxilatos de Glu70 y Asp90, y el carbonilo de Ile92. [5] Luego, otro ion magnesio se une cooperativamente al sitio de unión 2, que tiene carboxilatos de Asp90, Asp93, Asp220 y tres moléculas de agua, una de las cuales es compartida por el sitio de unión 1. Luego, un tercer ion magnesio de manera débil y no cooperativa. al tercer sitio de unión, que tiene 5 moléculas de agua y el residuo Glu70. Una vez que los tres iones de magnesio se han unido, la inositol monofosfatasa puede unirse y el grupo fosfato con carga negativa se estabiliza mediante los tres iones de magnesio con carga positiva. Finalmente, una molécula de agua activada actúa como nucleófilo e hidroliza el sustrato, dando inositol y fosfato inorgánico. [8]

Función

La inositol monofosfatasa desempeña un papel importante en el mantenimiento de los niveles intracelulares de mioinositol, una molécula que forma la base estructural de varios mensajeros secundarios en las células eucariotas. La IMPasa desfosforila los isómeros del monofosfato de inositol para producir inositol , principalmente en forma del estereoisómero mioinositol. [9] La inositol monofosfatasa es capaz de regular la homeostasis del inositol porque se encuentra en la convergencia de dos vías que generan el inositol : [10]

Inositol monofosfatasa en la vía de señalización del fosfatidilinositol

En esta vía, se activan los receptores de proteína acoplados a G y los receptores de tirosina quinasa, lo que da como resultado la activación de la fosfolipasa C , que hidroliza el bifosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ), lo que da como resultado un producto asociado a la membrana, el diacilglicerol , y un producto soluble en agua, el inositol. trifosfato . [3] El diacilglicerol actúa como un segundo mensajero, activando varias proteínas quinasas y produce señales descendentes extendidas. El trifosfato de inositol también es un segundo mensajero que activa receptores en el retículo endoplásmico para liberar reservas de iones de calcio en el citoplasma, [3] [10] [11] creando un sistema de señalización complejo que puede participar en la modulación de la fertilización, la proliferación, la contracción y la proliferación celular. metabolismo, secreción de vesículas y líquidos y procesamiento de información en células neuronales. [12] En general, la señalización de diacilglicerol e inositol trifosfato tiene implicaciones para la plasticidad neuronal, lo que afecta la potenciación a largo plazo del hipocampo, el deterioro cognitivo inducido por el estrés y la propagación de los conos de crecimiento neuronal. [11] Además, PIP 2 no solo es un precursor de varias moléculas de señalización, sino que también puede fosforilarse en la posición 3' para convertirse en PIP3, que participa en la proliferación celular, la apoptosis y el movimiento celular. [3]

En esta vía, IMPase es el paso final común en el reciclaje de IP3 para producir PIP 2 . La IMPasa hace esto desfosforilando el monofosfato de inositol para producir fosfato inorgánico y mioinositol, el precursor de PIP2. Debido al papel crucial de la IMPasa en esta vía de señalización, es un objetivo farmacológico potencial para la inhibición y la modulación. [11]

Inositol monofosfatasa en la síntesis de novo de mio -inositol

Hay al menos 2 pasos conocidos en la síntesis de novo de mioinositol a partir de glucosa 6-fosfato . En el primer paso, la glucosa 6-fosfato se convierte en D -inositol 1 monofosfato mediante la enzima glucosa 6 fosfato ciclasa. La inositol monofosfatasa cataliza el paso final en el que el monofosfato de D-inositol 1 se desfosforila para formar mioinositol . [13]

Significación clínica

Históricamente se ha creído que la inositol monofosfatasa es un objetivo directo del litio, el tratamiento principal para el trastorno bipolar. [4] Se cree que el litio actúa según la hipótesis del agotamiento del inositol: el litio produce su efecto terapéutico inhibiendo la IMPasa y, por tanto, disminuyendo los niveles de mioinositol. [4] [14] Existe apoyo científico para esta hipótesis, pero es limitado; No se comprende bien el papel completo del litio y la inositol monofosfatasa en el tratamiento del trastorno bipolar o en la reducción de los niveles de mioinositol .

En apoyo de la hipótesis del agotamiento del inositol, los investigadores han demostrado que el litio se une de manera no competitiva a la inositol monofosfatasa bovina purificada en el sitio de uno de los iones de magnesio. [15] Los roedores a los que se les administró litio mostraron una disminución en los niveles de inositol, de acuerdo con la hipótesis. [16] También se ha demostrado que el valproato , otro fármaco estabilizador del estado de ánimo administrado a pacientes con trastorno bipolar, imita los efectos del litio sobre el mioinositol. [17]

Sin embargo, algunos estudios clínicos han encontrado que los pacientes con trastorno bipolar a los que se les había administrado litio mostraron niveles más bajos de mioinositol , mientras que otros no encontraron ningún efecto sobre los niveles de mioinositol . [18] [19] [20] Además, el litio también se une al inositol polifosfato 1-fosfatasa (IPP), una enzima también presente en la vía de la fosfoinositida, y podría reducir los niveles de inositol a través de este mecanismo. [21] Se requiere más investigación para comprender completamente Explicar el papel que desempeñan el litio y la IMPasa en pacientes con trastorno bipolar. [4] [14]

A pesar de que el litio es eficaz en el tratamiento del trastorno bipolar, es un metal extremadamente tóxico y la dosis tóxica es sólo marginalmente mayor que la dosis terapéutica. [2] Un nuevo inhibidor de la inositol monofosfatasa que sea menos tóxico podría ser un tratamiento más deseable para el trastorno bipolar. [22] Un inhibidor de este tipo necesitaría cruzar la barrera hematoencefálica para alcanzar la inositol monofosfatasa en las neuronas. [23]

Referencias

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Otras lecturas