La fluoximesterona , que se vende bajo las marcas Halotestin y Ultandren , entre otras, es un medicamento esteroide anabólico y andrógeno (AAS) que se utiliza en el tratamiento de niveles bajos de testosterona en hombres, pubertad tardía en niños, cáncer de mama en mujeres y anemia . [1] Se toma por vía oral . [1]
Los efectos secundarios de la fluoximesterona incluyen síntomas de masculinización como acné , aumento del crecimiento del cabello , cambios en la voz y aumento del deseo sexual . [1] También puede causar daño hepático y efectos secundarios cardiovasculares como presión arterial alta . [1] [7] [8] El fármaco es un andrógeno sintético y esteroide anabólico y, por lo tanto, es un agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [1] [9] Tiene fuertes efectos androgénicos y efectos anabólicos moderados , lo que lo hace útil para producir masculinización. [1] [10]
La fluoximesterona se describió por primera vez en 1956 y se introdujo para uso médico en 1957. [1] [11] Además de su uso médico, la fluoximesterona se utiliza para mejorar el físico y el rendimiento . [1] La droga es una sustancia controlada en muchos países y, por lo tanto, su uso no médico generalmente es ilícito. [1]
La fluoximesterona se utiliza o se ha utilizado en el tratamiento del hipogonadismo , el retraso de la pubertad y la anemia en hombres y en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [1] [12] Está específicamente aprobada en uno o más países para el tratamiento del hipogonadismo en hombres, el retraso de la pubertad en niños y el cáncer de mama en mujeres. [13] Las pautas de prescripción actuales en los Estados Unidos enumeran solo el tratamiento de la deficiencia de andrógenos en hombres y el cáncer de mama en mujeres como indicaciones. [1]
La fluoximesterona es menos eficaz para inducir la masculinización que la testosterona, pero es útil para mantener la masculinización establecida en adultos. [14]
La fluoximesterona está disponible en forma de comprimidos orales de 2, 5 y 10 mg . [15]
La fluoximesterona se utiliza con fines de mejora física y del rendimiento por parte de atletas de competición , culturistas y levantadores de pesas . [1]
Los efectos secundarios que se han asociado con la fluoximesterona incluyen acné , edema , seborrea / dermatitis seborreica , alopecia , hirsutismo , engrosamiento de la voz , virilización en general, enrojecimiento , ginecomastia , dolor de mamas , alteraciones menstruales , hipogonadismo , atrofia testicular , agrandamiento del clítoris , agrandamiento del pene , priapismo , aumento de la agresividad , agrandamiento de la próstata , toxicidad cardiovascular y hepatotoxicidad , entre otros. [1] [16]
Como un AAS, la fluoximesterona es un agonista del receptor de andrógenos (AR), de manera similar a los andrógenos como la testosterona y la DHT. [1] [17] Es un sustrato para la 5α-reductasa como la testosterona, y por lo tanto se potencia en los llamados tejidos "androgénicos" como la piel , los folículos pilosos y la glándula prostática a través de la transformación en 5α-dihidrofluoximesterona . [1] [17] [4] Como tal, la fluoximesterona tiene una proporción relativamente pobre de actividad anabólica a androgénica de manera similar a la testosterona y la metiltestosterona . [1] [17] Sin embargo, la fluoximesterona es, no obstante, proporcionalmente menos androgénica y más anabólica que la metiltestosterona y la testosterona. [10]
Se ha informado que la fluoximesterona no es aromatizable debido al impedimento estérico por su grupo hidroxilo C11β , [18] y por lo tanto no se considera que tenga una propensión a producir efectos estrogénicos como ginecomastia o retención de líquidos . [1] [19] Sin embargo, paradójicamente, existe un informe de caso de ginecomastia grave inducida por fluoximesterona, y también se ha informado de ginecomastia asociada con fluoximesterona en otras publicaciones, aunque esto puede no deberse a la actividad estrogénica. [20] Se cree que la fluoximesterona posee poca o ninguna actividad progestágena . [1] [17]
Debido a la presencia de su grupo 17α-metilo, el metabolismo de la fluoximesterona se ve impedido, lo que la hace activa por vía oral , aunque también hepatotóxica . [1] [17]
Se ha descubierto que la fluoximesterona actúa como un potente inhibidor de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) ( IC 50= 60–630 nM), con una potencia comparable a la del ácido glicirretínico, inhibidor de 11β-HSD2 . [7] [8] Esta acción de la fluoximesterona es única entre los AAS y probablemente esté relacionada con su grupo 11β-hidroxilo. [7] La 11β-HSD2 es responsable de la inactivación de los glucocorticoides cortisol y corticosterona (en cortisona y 11-dehidrocorticosterona , respectivamente). [7] [8] La inhibición de 11β-HSD2 por fluoximesterona puede provocar una sobreactivación del receptor de mineralocorticoides y efectos secundarios asociados, como hipertensión y retención de líquidos , y se ha planteado la hipótesis de que está implicada en los efectos adversos cardiovasculares y otros efectos adversos de la fluoximesterona. [7] [8]
A diferencia de otros AAS, la fluoximesterona tiene características estructurales en común con los corticosteroides , incluidos sus grupos fluoro C9α e hidroxilo C11β . [21] En relación con esto, tiene una afinidad débil ( micromolar ) pero potencialmente clínicamente significativa por el receptor de glucocorticoides . [22]
La fluoximesterona tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 80% , a diferencia de la testosterona, ya que el grupo metilo C17α de la fluoximesterona inhibe el metabolismo de primer paso . [3] [1] Tiene una afinidad muy baja por la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) sérica humana, menos del 5% de la de la testosterona y menos del 1% de la de la DHT. [23] El fármaco se metaboliza en el hígado , principalmente por 6β- hidroxilación , 5α- y 5β-reducción , 3α- y 3β-cetooxidación y 11β-hidroxioxidación . [4] Sus metabolitos activos conocidos incluyen 5α-dihidrofluoximesterona y 11-oxofluoximesterona . [4] [7] [24] [10] La fluoximesterona tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 9,2 horas, que es larga en relación con la de la testosterona. [5] Se elimina en la orina , y menos del 5 % se excreta sin cambios. [3] [4]
La fluoximesterona, también conocida como 9α-fluoro-11β-hidroxi-17α-metiltestosterona o como 9α-fluoro-17α-metilandrost-4-en-11β,17β-diol-3-ona, es un esteroide androstano sintético y un derivado 17α-alquilado de la testosterona (androst-4-en-17β-ol-3-ona). [25] [26] Es específicamente el derivado de la testosterona con un átomo de flúor en la posición C9α, un grupo hidroxilo en la posición C11β y un grupo metilo en la posición C17α. [25] [26]
Paso uno: El primer paso en la síntesis de fluoximesterona es la oxidación microbiológica de la androstenediona disponible comercialmente ( 1.11 ) por Actinomyces ; esto introduce un grupo hidroxilo en la posición 11 α ( 1.12 ), que luego se oxida a una cetona utilizando el reactivo de Jones, produciendo la 3,11,17-tricetona, adrenosterona ( 1.13 ). La pirrolidina luego reacciona para formar una enamina ( 1.14 ) por reacción con el grupo 3 α -ceto, protegiéndola de la alquilación en un paso posterior. La regioselectividad de la pirrolidina para la reacción en la posición 3 α ocurre inherentemente en la estructura de la adrenosterona, debido a la posición de los grupos metilo estéricamente voluminosos. En los pasos subsiguientes, la alquilación del grupo 17-ceto ( 1.14 ) utilizando el reactivo de Grignard, la adición de hidruro en la posición 11 ( 1.15 ) y la regeneración del grupo 3-ceto protegido producen el material de partida ( 1.16 ) para los pasos finales de la síntesis de fluoximesterona. Esto implica transformaciones sintéticas más estándar.
Paso dos: el 11 α -hidroxilo del material de partida ( 1.16 ) se sulfonila con cloruro de p -toluenosulfonilo; la adición de trimetilamina (base) desprotona el 11 α -carbono, lo que produce una eliminación (E 2 ) de tosilato (pk a - 5) para dar olefina ( 1.17 ). La estereoespecificidad de la reacción entre la olefina y el ácido hipobromoso (HOBr) en la base, N -bromosuccinimida (NBS), está determinada por la formación de un intermedio de bromonio; el catión electrofílico de bromonio se acerca a la cara α menos impedida estéricamente del anillo y es atacado por la densidad de electrones π del alqueno. El ion hidróxido ataca entonces desde arriba del anillo ( cara β ) en el carbono 11, lo que da como resultado una estructura ( 1.18 ) mediante la adición estereoespecífica de hidroxilo y bromo a través del doble enlace. La adición de hidróxido de sodio da como resultado la desprotonación del 11 α -hidroxilo, y la estructura subsiguiente experimenta una formación intramolecular de anillo epoxi S N 2 . El anillo epoxi del β -epóxido ( 1.19 ) se protona para dar un intermedio de ion oxironio. En un proceso concertado, el fluoruro ataca la cara α del anillo desde abajo, ya que uno de los dos enlaces oxígeno-carbono se rompe en la cara opuesta; regenerando así el 11 α -hidroxilo trans al sustituyente flúor. La estructura resultante ( 1.20 ) es el esteroide androgénico, fluoximesterona.
La detección de halotestina y otros esteroides anabólicos ilegales similares en los deportes se logra mediante la identificación por GS-MS de los esteroides anabólicos excretados en la orina y sus metabolitos. En una prueba para halotestina, un residuo seco obtenido de una muestra de orina se disuelve en dimetilformamida y un complejo de trióxido de azufre-piridina y se calienta con una solución de carbonato de potasio al 1%. La halotestina y muchos de sus metabolitos contienen dos grupos hidroxilo polares, lo que conduce a la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares que aumentan su punto de ebullición y reducen la volatilidad. Para obtener una muestra gaseosa para GC-MS, los productos de hidrólisis se extraen, se disuelven en metanol y se derivatizan para formar ésteres volátiles de trimetilsililo (TMS) añadiendo N -metil- N -trimetilsilil-trifluoroacetamida (MSTFA) y trimetilsililimidazol (TMSImi). [27]
La fluoximesterona se describió por primera vez en 1956 y se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [1] [11] Con el tiempo, el uso de fluoximesterona se ha vuelto cada vez más controvertido y limitado. [1]
Fluoximesterona es el nombre genérico del medicamento y su DCI, USP, PROHIBICIÓN, DTI, y ENE, mientras que la fluoximesterona es su DCF. [25] [26] [28] [29]
Las marcas comerciales de fluoximesterona incluyen Android-F, Androxy, Halotestin, Ora-Testryl y Ultandren, entre otras. [25] [26] [28] [29]
La fluoximesterona es uno de los pocos AAS que siguen estando disponibles para uso médico en los Estados Unidos . [30] Los otros (a agosto de 2023) son testosterona , cipionato de testosterona , enantato de testosterona , undecanoato de testosterona , metiltestosterona y oximetolona . [30]
La disponibilidad de fluoximesterona fuera de los Estados Unidos sigue siendo escasa, pero se comercializa en algunos otros países como México , Moldavia y Taiwán . [1] [29]
La fluoximesterona, junto con otros AAS, es una sustancia controlada de la Lista III en los Estados Unidos según la Ley de Sustancias Controladas . [31]