La enfermedad de Von Hippel-Lindau ( VHL ), también conocida como síndrome de Von Hippel-Lindau , es un trastorno genético poco común con afectación multisistémica. [3] Se caracteriza por quistes viscerales y tumores benignos con potencial de transformación maligna posterior. Es un tipo de facomatosis que resulta de una mutación en el gen supresor de tumores de Von Hippel-Lindau en el cromosoma 3p 25.3. [4] [5] [6]
Los signos y síntomas asociados con la enfermedad VHL incluyen dolores de cabeza, problemas de equilibrio y para caminar, mareos, debilidad de las extremidades, problemas de visión y presión arterial alta.
Las afecciones asociadas con la enfermedad de VHL incluyen angiomatosis , hemangioblastomas , feocromocitoma , carcinoma de células renales , quistes pancreáticos ( cistadenoma seroso pancreático ), tumor del saco endolinfático y cistoadenomas papilares bilaterales del epidídimo (hombres) o del ligamento ancho del útero (mujeres). [7] [8] La angiomatosis ocurre en 37,2% de los pacientes que presentan enfermedad de VHL y generalmente ocurre en la retina. Como resultado, la pérdida de visión es muy común. Sin embargo, otros órganos pueden verse afectados: accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y enfermedades cardiovasculares son síntomas adicionales comunes. [6] Aproximadamente el 40 % de la enfermedad de VHL se presenta con hemangioblastomas del SNC y están presentes en alrededor del 60 % al 80 %. Los hemangioblastomas espinales se encuentran en 13 a 59% de la enfermedad de VHL y son específicos porque 80% se encuentran en la enfermedad de VHL. [9] [10] Aunque todos estos tumores son comunes en la enfermedad VHL, alrededor de la mitad de los casos se presentan con un solo tipo de tumor. [10]
La enfermedad es causada por mutaciones del gen supresor de tumores de Von Hippel-Lindau (VHL) en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25-26). Hay más de 1500 mutaciones de la línea germinal y mutaciones somáticas que se encuentran en la enfermedad de VHL. [11] [12]
Cada célula del cuerpo tiene dos copias de cada gen (excepto las que se encuentran en los cromosomas sexuales, X e Y). En la enfermedad VHL, una copia del gen VHL tiene una mutación y produce una proteína VHL defectuosa (pVHL). Sin embargo, la segunda copia todavía produce una proteína funcional. La enfermedad se hereda de forma autosómica dominante: una copia del gen defectuoso es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores. [13] [14]
Aproximadamente el 20% de los casos de enfermedad VHL se encuentran en personas sin antecedentes familiares, lo que se conoce como mutaciones de novo . Una mutación hereditaria del gen VHL es responsable del 80 por ciento restante de los casos. [9]
Entre el 30 y el 40% de las mutaciones en el gen VHL consisten en mutaciones por deleción de 50 a 250 kb que eliminan parte del gen o todo el gen y las regiones flanqueantes del ADN. El 60-70% restante de la enfermedad de VHL es causada por el truncamiento de pVHL por mutaciones sin sentido , mutaciones indel o mutaciones en el sitio de empalme . [9]
La proteína VHL (pVHL) participa en la regulación de una proteína conocida como factor 1α inducible por hipoxia (HIF1α). Esta es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico que, a niveles normales de oxígeno celular , está altamente regulado. En condiciones fisiológicas normales, pVHL reconoce y se une a HIF1α solo cuando hay oxígeno presente debido a la hidroxilación postraduccional de 2 residuos de prolina dentro de la proteína HIF1α. pVHL es una ligasa E3 que ubiquitina HIF1α y provoca su degradación por el proteosoma . En condiciones de poco oxígeno o en casos de enfermedad VHL donde el gen VHL está mutado, pVHL no se une a HIF1α. Esto permite que la subunidad se dimerice con HIF1β y active la transcripción de varios genes, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular , el factor de crecimiento B derivado de plaquetas , la eritropoyetina y genes implicados en la captación y el metabolismo de la glucosa. [14] [15] Una nueva mutación sin sentido en los genes VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G que conduce a las siguientes variaciones p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ revise la ortografía ] en la proteína contribuyeron al carcinoma renal de células claras. [dieciséis]
La detección de tumores específicos de la enfermedad VHL es importante en el diagnóstico de la enfermedad. En personas con antecedentes familiares de enfermedad de VHL, un hemangioblastoma, feocromocitoma o carcinoma de células renales puede ser suficiente para hacer un diagnóstico. Como todos los tumores asociados con la enfermedad de VHL se pueden encontrar esporádicamente, se deben identificar al menos dos tumores para diagnosticar la enfermedad de VHL en una persona sin antecedentes familiares. [9] [10]
El diagnóstico genético también es útil en el diagnóstico de la enfermedad VHL. En la enfermedad VHL hereditaria, se pueden utilizar técnicas como la transferencia Southern y la secuenciación de genes para analizar el ADN e identificar mutaciones. Estas pruebas se pueden utilizar para evaluar a los familiares de quienes padecen la enfermedad VHL; Los casos de novo que producen mosaicismo genético son más difíciles de detectar porque no se encuentran mutaciones en los glóbulos blancos que se utilizan para el análisis genético. [9] [17]
La enfermedad VHL se puede subdividir según las manifestaciones clínicas, aunque estos grupos a menudo se correlacionan con ciertos tipos de mutaciones presentes en el gen VHL. [18]
El reconocimiento y tratamiento tempranos de manifestaciones específicas de VHL pueden disminuir sustancialmente las complicaciones y mejorar la calidad de vida. Por esta razón, las personas con enfermedad de VHL generalmente se someten a exámenes de detección de angiomas retinianos, hemangioblastomas del SNC, carcinomas renales de células claras y feocromocitomas. [19] Los hemangioblastomas del SNC generalmente se extirpan quirúrgicamente si son sintomáticos. La fotocoagulación y la crioterapia suelen utilizarse para el tratamiento de los angiomas retinianos sintomáticos, aunque los tratamientos antiangiogénicos también pueden ser una opción. Los tumores renales se pueden extirpar mediante una nefrectomía parcial u otras técnicas como la ablación por radiofrecuencia . [9]
Belzutifan es un fármaco en investigación para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau . [20] [21] [22] [23]
La enfermedad VHL tiene una incidencia de uno de cada 36.000 nacimientos. Hay más del 90% de penetrancia a la edad de 65 años. [24] La edad en el momento del diagnóstico varía desde la infancia hasta los 60-70 años, con una edad promedio del paciente en el momento del diagnóstico clínico de 26 años. [ cita necesaria ]
El oftalmólogo alemán Eugen von Hippel describió por primera vez los angiomas en el ojo en 1904. [25] Arvid Lindau describió los angiomas del cerebelo y la columna en 1927. [26] El término enfermedad de Von Hippel-Lindau se utilizó por primera vez en 1936; sin embargo, su uso se volvió común recién en la década de 1970. [9]
Se presume que algunos descendientes de la familia McCoy (involucrados en la disputa entre Hatfield y McCoy en los Apalaches , EE. UU.) tienen VHL. En un artículo aparecido en Associated Press, un endocrinólogo de la Universidad de Vanderbilt especuló que la hostilidad subyacente a la disputa Hatfield-McCoy puede haberse debido en parte a las consecuencias de la enfermedad de Von Hippel-Lindau. El artículo sugiere que la familia McCoy estaba predispuesta a tener mal genio porque muchos de ellos tenían un feocromocitoma que producía exceso de adrenalina y tendencia a tener temperamentos explosivos. [27] Una actualización del artículo de Associated Press en 2023 incluye más detalles. [28]
Otros nombres poco comunes son: angiomatosis retinae, angiomatosis cerebelo-retiniana familiar, hemangioblastomatosis cerebelo-retiniana, enfermedad de Hippel, síndrome de Hippel-Lindau, HLS, VHL, enfermedad de Lindau o angiomatosis retinocerebelosa. [29] [30]
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