La enfermedad de von Willebrand ( VWD ) es el trastorno hereditario de coagulación sanguínea más común en humanos. Una forma adquirida a veces puede ser resultado de otras afecciones médicas. [1] Surge de una deficiencia en la calidad o cantidad del factor de von Willebrand (VWF), una proteína multimérica que se requiere para la adhesión plaquetaria . Se sabe que afecta a varias razas de perros, así como a humanos. Las tres formas de VWD son hereditaria, adquirida y pseudo o de tipo plaquetario. Los tres tipos de VWD hereditaria son VWD tipo 1, VWD tipo 2 y VWD tipo 3. El tipo 2 contiene varios subtipos. [2] La VWD de tipo plaquetario también es una afección hereditaria. [3]
En 2008 se propuso una nueva categoría diagnóstica de "FVW bajo" para incluir a aquellos individuos cuyos niveles de factor de von Willebrand estaban en el rango de 30 a 50 UI/dl, por debajo del rango de referencia normal pero no lo suficientemente bajo como para ser enfermedad de von Willebrand. [4] Se observó que a veces los pacientes con FVW bajo experimentaban sangrado, a pesar de reducciones leves en los niveles de FVW. [5] Las pautas ASH/ISTH de 2021 reclasificaron a los pacientes con niveles en el rango de 30 a 50 UI/dl como "FVW bajo" si no tienen sangrado, pero como pacientes con EVW si tienen sangrado. [6]
El tipo 1 de la enfermedad de von Willebrand es el más común y presenta síntomas de sangrado leve, como hemorragias nasales , aunque ocasionalmente pueden presentarse síntomas más graves. El tipo de sangre puede afectar la presentación y la gravedad de los síntomas de la enfermedad de von Willebrand. [7]
El tipo 2 de VWD es el segundo tipo más común del trastorno y presenta síntomas leves a moderados.
El factor recibe su nombre del médico finlandés Erik Adolf von Willebrand , quien describió por primera vez la afección en 1926. Las pautas para el diagnóstico y el tratamiento de la VWD se actualizaron en 2021. [6] [8]
Los distintos tipos de VWD presentan distintos grados de tendencia al sangrado , generalmente en forma de hematomas con facilidad , hemorragias nasales y sangrado de las encías . [2] Las mujeres pueden experimentar períodos menstruales abundantes y pérdida de sangre durante el parto. [9] [10]
El sangrado interno grave y el sangrado en las articulaciones son poco comunes en todos los tipos, excepto en el más grave, el tipo 3 de VWD.
El gen VWF se encuentra en el brazo corto p del cromosoma 12 (12p13.2). Tiene 52 exones que abarcan 178 kbp . Los tipos 1 y 2 se heredan como rasgos autosómicos dominantes . Ocasionalmente, el tipo 2 también se hereda de forma recesiva. El tipo 3 se hereda como autosómico recesivo . Sin embargo, a algunos individuos heterocigotos para el tipo 3 se les puede diagnosticar VWD tipo 1, lo que indica una herencia intermedia en esos casos. La VWD se presenta en aproximadamente el 1% de la población y afecta a hombres y mujeres por igual. [11]
Las pruebas genéticas no suelen ser parte de la evaluación inicial para la enfermedad de von Willebrand y no son necesarias para las personas diagnosticadas con VWD tipo 1 según la historia clínica y las pruebas de laboratorio. [12] Es principalmente útil para: [12]
El factor de von Willebrand es principalmente activo en condiciones de alto flujo sanguíneo y estrés de corte . Por lo tanto, la deficiencia de VWF se muestra principalmente en órganos con vasos pequeños extensos , como la piel , el tracto gastrointestinal y el útero . En la angiodisplasia , una forma de telangiectasia del colon , el estrés de corte es mucho mayor que en los capilares promedio y el riesgo de sangrado aumenta concomitantemente. [13]
En los casos más graves de VWD tipo 1, los cambios genéticos son comunes dentro del gen VWF y son altamente penetrantes . En los casos más leves de VWD tipo 1, puede existir un espectro complejo de patología molecular además de los polimorfismos del gen VWF solo. [14]
El grupo sanguíneo ABO de un individuo puede influir en la presentación y patología de la EvW. Aquellos individuos con el grupo sanguíneo O tienen un nivel medio más bajo que los individuos con otros grupos sanguíneos. A menos que se utilicen rangos de referencia de VWF:antígeno específicos del grupo ABO, los individuos normales del grupo O pueden ser diagnosticados con EvW tipo I, y algunos individuos del grupo sanguíneo AB con un defecto genético del VWF pueden tener el diagnóstico pasado por alto porque los niveles de VWF están elevados debido al grupo sanguíneo. [15]
Las pruebas básicas que se realizan en cualquier paciente con problemas hemorrágicos son un hemograma completo (especialmente recuento de plaquetas ), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiempo de protrombina con índice internacional normalizado (PTINR), tiempo de trombina (TTT) y nivel de fibrinógeno . Los pacientes con pruebas anormales suelen someterse a más pruebas para hemofilia. Se pueden realizar otros análisis de factores de coagulación según los resultados de un análisis de coagulación. Los pacientes con enfermedad de von Willebrand suelen mostrar un tiempo de protrombina normal y una prolongación variable del TTPA, dependiendo de si hay suficiente VWF disponible para realizar su función de transportador del factor VIII. [6]
Cuando se sospecha VWD, se debe investigar el plasma sanguíneo de un paciente para detectar deficiencias cuantitativas y cualitativas de VWF. Esto se logra midiendo la cantidad de VWF en un ensayo de antígeno de VWF y la funcionalidad de VWF con un ensayo de unión de glucoproteína (GP)Ib, un ensayo de anticuerpos de VWF o un ensayo de actividad del cofactor de ristocetina (RiCof). [16] También se realizan los niveles de factor VIII porque el factor VIII está unido al VWF, lo que protege al factor VIII de una rápida descomposición dentro de la sangre. La deficiencia de VWF puede conducir a una reducción en los niveles de factor VIII, lo que explica la elevación del TTP. Los niveles normales no excluyen todas las formas de VWD, en particular el tipo 2, que solo se puede revelar investigando la interacción de las plaquetas con el subendotelio bajo flujo, un estudio de coagulación altamente especializado que no se realiza de manera rutinaria en la mayoría de los laboratorios médicos . Se pueden realizar ensayos de aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA), unión de colágeno y/o multímeros de VWF para realizar un seguimiento de las pruebas de detección anormales. Un ensayo de agregación plaquetaria mostrará una respuesta anormal a la ristocetina con respuestas normales a los otros agonistas utilizados:
Un análisis de la función plaquetaria puede arrojar un tiempo de cierre de colágeno/ epinefrina anormal y, en la mayoría de los casos, un tiempo de colágeno/ ADP normal . Se puede considerar el tipo 2N si los niveles de factor VIII son desproporcionadamente bajos, pero la confirmación requiere un análisis de "unión del factor VIII". Otras pruebas de laboratorio que ayudan a clasificar los subtipos de VWD incluyen el análisis de multímeros de von Willebrand, el análisis de agregación plaquetaria inducida por ristocetina modificada y la relación entre el propéptido de VWF y el antígeno propéptido de VWF. En los casos de sospecha de síndrome de von Willebrand adquirido, se debe realizar un estudio de mezcla (análisis del plasma del paciente junto con plasma normal/PNP agrupado y una mezcla de los dos analizados inmediatamente, a la hora y a las dos horas). [18] La detección de VWD se complica porque el VWF es un reactante de fase aguda con niveles que aumentan en infecciones, embarazo y estrés.
Los procedimientos de laboratorio pueden influir en la realización de las pruebas de detección de la EvW. Existen numerosas variables en el procedimiento de las pruebas que pueden afectar a la validez de los resultados de las pruebas y pueden dar lugar a un diagnóstico erróneo o no realizado. La probabilidad de errores de procedimiento suele ser mayor durante la fase preanalítica (durante la recogida, el almacenamiento y el transporte de la muestra), especialmente cuando la prueba se contrata a un centro externo y la muestra se congela y se transporta a largas distancias. [19] Los errores de diagnóstico no son poco frecuentes y la tasa de competencia en las pruebas varía entre los laboratorios, con tasas de error que van del 7 al 22 % en algunos estudios hasta el 60 % en casos de clasificación errónea del subtipo de EvW. Para aumentar la probabilidad de un diagnóstico adecuado, las pruebas deben realizarse en un centro con procesamiento inmediato en el lugar en un laboratorio de coagulación especializado. [20] [21]
Los cuatro tipos hereditarios de VWD descritos son el tipo 1, el tipo 2, el tipo 3 y el tipo pseudoplaquetario o plaquetario. La mayoría de los casos son hereditarios, pero se han descrito formas adquiridas de VWD. La clasificación de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia depende de la definición de defectos cualitativos y cuantitativos. [6]
La EvW tipo 1 (40 [22] -80% [11] de todos los casos de EvW) es un defecto cuantitativo que es heterocigoto para el gen defectuoso. Surge de la incapacidad de secretar VWF a la circulación o, en el caso del tipo 1C, de que el VWF se elimine más rápidamente de lo normal. Si los niveles de VWF son superiores al 50%, se puede descartar la EvW. Si la actividad de VWF es inferior al 30%, hay EvW. Los pacientes con una actividad de VWF entre 0,30 y 0,50 UI/ml se clasifican en función de su fenotipo hemorrágico. Si presentan síntomas hemorrágicos, tienen EvW. Si no presentan sangrado, se considera que tienen "VWF bajo". [6]
Muchos pacientes son asintomáticos o pueden tener síntomas leves y no tener una coagulación claramente alterada , lo que podría sugerir un trastorno hemorrágico. A menudo, el descubrimiento de un VWF bajo ocurre incidentalmente durante otros procedimientos médicos que requieren un análisis de sangre. La mayoría de los casos de VWF bajo nunca se diagnostican debido a su presentación asintomática o leve, y la mayoría de las personas con VWD tipo I terminan llevando una vida normal sin complicaciones, y muchos desconocen que padecen el trastorno.
Sin embargo, en algunos pacientes pueden surgir problemas en forma de sangrado después de una intervención quirúrgica (incluidos los procedimientos dentales), hematomas visibles con facilidad o menorragia (menstruaciones abundantes). La minoría de los casos de tipo 1 pueden presentar síntomas hemorrágicos graves.
La EvW tipo 1C se presenta en pacientes con deficiencia cuantitativa debido a una mayor depuración del factor de von Willebrand, lo que representa entre el 15 % y el 20 % de los casos. Estos pacientes pueden requerir un concentrado de factor de von Willebrand para tratar o prevenir hemorragias. [23] [6]
La EvW tipo 2 (entre el 15 [11] y el 50 % [22] de los casos) es un defecto cualitativo y la tendencia al sangrado puede variar entre individuos. Existen cuatro subtipos: 2A, 2B, 2M y 2N. Estos subtipos dependen de la presencia y el comportamiento de los multímeros subyacentes. [11] La EvW tipo 2 (excepto la 2N) presenta una relación actividad-antígeno de menos de 0,7. [6] Esta relación se obtiene dividiendo la actividad del FvW por el antígeno del FvW.
La enfermedad de von Willebrand tipo 2A es el resultado de una mutación con pérdida de función en el factor de von Willebrand (VWF) , que conduce a una reducción de la unión del VWF con los receptores plaquetarios GP1b . Este trastorno sigue un patrón de herencia autosómico dominante con solo casos ocasionales que siguen un patrón autosómico recesivo. Representa el 10-15% de todos los casos de VWD. Se manifiesta con sangrado moderado a moderadamente grave. Las características diagnósticas de la enfermedad de von Willebrand tipo 2A incluyen una mayor reducción en la actividad del VWF (medida mediante un ensayo funcional) en comparación con el antígeno del VWF (cantidad). Esto da como resultado una disminución de la relación actividad del VWF a antígeno. Además, los multímeros de alto peso molecular están ausentes o son muy bajos en la electroforesis debido al ensamblaje deficiente de los multímeros o al aumento de la susceptibilidad a ADAMTS13 (una proteasa que escinde el VWF). La actividad del factor VIII puede ser normal o baja. La agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA) suele ser baja.
Se trata de un defecto de " ganancia de función ". La capacidad del VWF cualitativamente defectuoso para unirse al receptor de la glucoproteína Ib (GPIb) en la membrana plaquetaria aumenta de forma anormal, lo que conduce a su unión espontánea a las plaquetas y a la posterior eliminación rápida de las plaquetas unidas y de los grandes multímeros del VWF. Puede producirse trombocitopenia. Los grandes multímeros del VWF se reducen o desaparecen de la circulación. [6]
La actividad del cofactor ristocetina es baja cuando se compara el plasma pobre en plaquetas del paciente con plaquetas normales de un donante fijadas con formalina. Sin embargo, cuando el análisis se realiza con las propias plaquetas del paciente (plasma rico en plaquetas), una cantidad de ristocetina inferior a la normal provoca la agregación. Esto se debe a que los grandes multímeros de VWF permanecen unidos a las plaquetas del paciente. Los pacientes con este subtipo no pueden utilizar desmopresina como tratamiento para el sangrado, porque puede provocar una agregación plaquetaria no deseada y agravar la trombocitopenia. [24]
La VWD tipo 2M es el resultado de una mutación de pérdida de función en el factor de von Willebrand (VWF) . Esta mutación conduce a una unión reducida de VWF con GP1b (similar a VWD tipo 2A) o con colágeno. Al igual que otros subtipos de VWD tipo 2, hay una proporción disminuida de la actividad de VWF al antígeno. La diferenciación de VWD tipo 2M de tipo 2A implica analizar los multímeros de VWF mediante electroforesis . En VWD tipo 2M, todos los multímeros se identifican pero disminuyen uniformemente en cantidad, similar al patrón observado en VWD tipo 1. Por el contrario, en VWD tipo 2A, los multímeros de alto peso molecular están ausentes o presentes en cantidades muy bajas. VWD tipo 2M se puede diferenciar aún más de VWD tipo 1 según la proporción de la actividad de VWF al antígeno. En el tipo 1, la proporción es >0,7. [6] En el tipo 2M, la proporción es <0,7. En el tipo 2M, la actividad del factor VIII puede ser normal o baja, mientras que la agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA) suele ser baja. Es poco frecuente y se manifiesta con hemorragia moderada a grave. La enfermedad puede seguir un patrón de herencia autosómico dominante o recesivo .
La EvW tipo 2N es el resultado de una mutación de pérdida de función que reduce la unión del factor de von Willebrand (VWF) al factor VIII. Aunque el antígeno VWF (cantidad) y los niveles de actividad ( ensayo del cofactor de ristocetina ) permanecen normales, los niveles de factor VIII suelen ser bajos (generalmente del 5 al 15 %) debido a la unión alterada del VWF. Esta vulnerabilidad a la proteólisis en la circulación conduce a manifestaciones clínicas similares a las de la hemofilia A. Los niveles significativamente reducidos de factor VIII en la EvW tipo 2N a veces pueden conducir a un diagnóstico erróneo como hemofilia A leve. Al igual que la hemofilia A, la EvW tipo 2N se presenta con hemorragias en las articulaciones y los tejidos blandos. Es un trastorno autosómico recesivo, que requiere homocigosidad o doble heterocigosidad para la manifestación de la enfermedad. Las herramientas de diagnóstico incluyen la evaluación de la relación entre la unión del VWF y los niveles de antígeno del VWF. [25] Una proporción <0,3 indica VWD homocigota o doble heterocigota de tipo 2N, mientras que una proporción <0,5 sugiere VWD heterocigota de tipo 2N. Por el contrario, una proporción antígeno-unión de VWF >3 confirma el diagnóstico de VWD de tipo 2N. La aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina ( RIPA ) y el análisis de multímeros de VWF suelen ser normales.
La enfermedad de von Willebrand tipo 3 es una forma rara pero la más grave de la enfermedad. Se presenta en individuos homocigotos para el gen defectuoso , lo que resulta en una deficiencia cuantitativa grave o ausencia total de producción del factor de von Willebrand (VWF) . En la enfermedad de von Willebrand tipo 3, el VWF es indetectable en el ensayo de antígeno VWF. Dado que el VWF normalmente protege al factor de coagulación VIII de la degradación proteolítica , la ausencia total de VWF conduce a niveles extremadamente bajos de factor VIII (normalmente del 1 al 10%). Estos niveles bajos son equivalentes a los observados en la hemofilia A grave , con manifestaciones clínicas de hemorragias internas y externas potencialmente mortales . El patrón de herencia de la enfermedad de von Willebrand tipo 3 es autosómico recesivo , lo que significa que ambos padres deben ser portadores del gen defectuoso para que su hijo se vea afectado. Por el contrario, la hemofilia A sigue un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. Las herramientas de diagnóstico adicionales para la enfermedad de von Willebrand tipo 3 incluyen la evaluación de la actividad del VWF mediante el ensayo del cofactor de ristocetina y el ensayo de unión al colágeno. En la enfermedad de von Willebrand tipo 3, la actividad del factor de von Willebrand está ausente o es casi indetectable. El análisis de multímeros del factor de von Willebrand no revela bandas o las bandas son muy débiles en la electroforesis. Además, la aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina ( RIPA ) suele estar ausente o es muy baja.
La EvW de tipo plaquetario (también conocida como pseudo-EvW) es un defecto genético autosómico dominante de las plaquetas. El VWF es cualitativamente normal y las pruebas genéticas del gen von Willebrand y de la proteína VWF no revelan ninguna alteración mutacional. El defecto reside en el receptor GPIb cualitativamente alterado en la membrana plaquetaria, lo que aumenta su afinidad para unirse al VWF. Los agregados plaquetarios grandes y los multímeros de VWF de alto peso molecular se eliminan de la circulación, lo que produce trombocitopenia y una disminución o ausencia de multímeros de VWF grandes. La actividad del cofactor de ristocetina y la pérdida de multímeros de VWF grandes son similares a la EvW de tipo 2B.
El síndrome de von Willebrand adquirido puede ocurrir debido a autoanticuerpos , que interfieren con la unión de plaquetas o colágeno; aumentan la depuración de VWF del plasma; la adsorción a células de mieloma o plaquetas; o la escisión proteolítica de VWF después del desdoblamiento inducido por estrés de corte. [27]
Una forma de VWD adquirida se presenta en pacientes con estenosis valvular aórtica , lo que lleva a sangrado gastrointestinal ( síndrome de Heyde ). Esta forma de VWD adquirida puede ser más frecuente de lo que se cree actualmente. En 2003, Vincentelli et al. observaron que los pacientes con VWD adquirida y estenosis aórtica que se sometieron a un reemplazo valvular experimentaron una corrección de sus anomalías hemostáticas, pero que las anomalías hemostáticas pueden recurrir después de 6 meses cuando la válvula protésica no es compatible con el paciente. [28] De manera similar, la VWD adquirida contribuye a la tendencia al sangrado en personas con un implante de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (una bomba que bombea sangre desde el ventrículo izquierdo del corazón hacia la aorta). [29]
Para los pacientes con EvW tipo 1 y EvW tipo 2A, la desmopresina está disponible en diferentes preparaciones, recomendadas para su uso en casos de traumatismos menores o como preparación para procedimientos dentales o quirúrgicos menores. La desmopresina estimula la liberación de VWF de los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales , aumentando así los niveles de VWF (así como del factor coagulante VIII ) de tres a cinco veces. La desmopresina también está disponible como una preparación para administración intranasal (Stimate) y como una preparación para administración intravenosa. La desmopresina está contraindicada en la EvW tipo 2b debido al riesgo de trombocitopenia agravada y complicaciones trombóticas. La desmopresina probablemente no sea eficaz en la EvW tipo 2M y rara vez es eficaz en la EvW tipo 2N. Es totalmente ineficaz en la EvW tipo 3. [24]
En el caso de las mujeres con sangrado menstrual abundante, los anticonceptivos orales que contienen estrógenos son eficaces para reducir la frecuencia y la duración de los períodos menstruales. Los compuestos de estrógeno y progesterona disponibles para su uso en la corrección de la menorragia incluyen etinilestradiol , levonorgestrel , drospirenona y ciproterona. La administración de etinilestradiol disminuye la secreción de la hormona luteinizante y la hormona folículo estimulante de la hipófisis, lo que conduce a la estabilización de la superficie endometrial del útero. [30]
La desmopresina es un análogo sintético de la hormona antidiurética natural vasopresina . Su uso excesivo puede provocar retención hídrica e hiponatremia dilucional con convulsiones consiguientes. [31]
Para los pacientes con VWD programados para cirugía y los casos de enfermedad de VWD complicada por una hemorragia clínicamente significativa, se encuentran disponibles concentrados de factor VIII de pureza media derivados de humanos, que también contienen factores de von Willebrand, para profilaxis y tratamiento. Humate P, Alphanate, Wilate y Koate HP están disponibles comercialmente para profilaxis y tratamiento de VWD, y tienen niveles variables de factor VIII. Los productos con proporciones más altas de VWF:RCo/FVIII permiten una dosificación más frecuente de VWF si es necesario, sin el riesgo de acumulación a niveles supranormales de FVIII. Los productos de factor VIII recombinante contienen una cantidad insignificante de VWF, por lo que no son clínicamente útiles como terapia independiente para VWD. [8]
Al administrar estas preparaciones, se deben tener en cuenta los riesgos de trombosis, desarrollo de aloanticuerpos y reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia. Estos riesgos se han convertido en las principales preocupaciones en las terapias de reemplazo de factores a medida que han disminuido los riesgos infecciosos. [32]
Se administran transfusiones de sangre según sea necesario para corregir la anemia y la hipotensión secundarias a la hipovolemia. Se recomienda la infusión de concentrados de plaquetas para corregir la hemorragia asociada con la enfermedad de von Willebrand de tipo plaquetario. [33]
Vonicog alfa es un factor von Willebrand recombinante que fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en diciembre de 2015 y para su uso en la Unión Europea en agosto de 2018. [34] [35] Si la actividad basal del factor VIII es >40%, el rVWF puede administrarse como un producto independiente cuando se necesita una respuesta inmediata, pero si la actividad del factor VIII es <40% y se necesita una respuesta inmediata, el rVWF debe administrarse junto con la terapia de reemplazo de FVIII. [36]
La prevalencia de la enfermedad de von Willebrand es de aproximadamente una de cada 100 personas. [37] Sin embargo, la mayoría de estas personas no presentan síntomas. La prevalencia de casos clínicamente significativos es de uno por cada 10.000. [37] Debido a que la mayoría de las formas son bastante leves, se detectan con mayor frecuencia en mujeres, cuya tendencia al sangrado se muestra durante la menstruación . Puede ser más grave o evidente en personas con tipo sanguíneo O. [38]
En 1924, una niña de 5 años de Föglö , Åland , Finlandia, fue llevada al Hospital Deaconess en Helsinki, donde fue atendida por el médico finlandés Erik Adolf von Willebrand . Finalmente evaluó a 66 miembros de su familia e informó en un artículo en sueco de 1926 que se trataba de un trastorno hemorrágico no descrito previamente que difería de la hemofilia. [39] Publicó otro artículo sobre el trastorno en 1931, en alemán, que atrajo la atención internacional sobre la enfermedad. [40] El nombre homónimo se le asignó a la enfermedad entre fines de la década de 1930 y principios de la de 1940, en reconocimiento a la extensa investigación de von Willebrand. [41]
En la década de 1950, se hizo evidente que en estas personas había disminuido un "factor plasmático", el factor VIII , y que la fracción de Cohn I-0 podía corregir tanto la deficiencia plasmática de FVIII como el tiempo de sangrado prolongado. Desde entonces, el factor que causaba el tiempo de sangrado prolongado se denominó "factor de von Willebrand" en honor a Erik Adolf von Willebrand.
En la década de 1970 se reconocieron variantes del VWF, que ahora se reconocen como resultado de la síntesis de una proteína anormal. Durante la década de 1980, los estudios moleculares y celulares permitieron distinguir con mayor precisión la hemofilia A y la VWD. Las personas que padecían VWD tenían un gen FVIII normal en el cromosoma X, y algunas tenían un gen VWF anormal en el cromosoma 12. La secuenciación genética identificó a muchas de estas personas como portadoras de una mutación del gen VWF. Las causas genéticas de las formas más leves de bajo VWF todavía se están investigando, y es posible que estas formas no siempre sean causadas por un gen VWF anormal.
La enfermedad de von Willebrand también puede afectar a perros, cerdos y ratones. Además, se han notificado casos en gatos, caballos, ganado vacuno y conejos.
La mutación causal para el tipo 1 de VWD se identificó en perros de las razas Doberman Pinscher , Pinscher alemán , Boyero de Berna , Manchester Terrier , Kerry Blue Terrier , Cardigan Welsh Corgi , Poodle , Coton de Tulear , Drentse Patrijshond , Papillon y Stabyhoun . Las mutaciones causales para el tipo 2 se identificaron en perros de las razas Braco Alemán de Pelo Duro , Braco Alemán de Pelo Corto y Crestado Chino ; y para el tipo 3 en perros de las razas Kooikerhondje , Scottish Terrier y Shetland Sheepdog . En los perros afectados por el tipo 1 de VWD, la mutación causal fue la misma en todas las razas y la misma mutación también se detectó en algunos pacientes humanos con VWD tipo 1. Por el contrario, las mutaciones que causan VWD tipo 3 en perros son específicas de cada raza. Se ofrece detección genética para razas conocidas. [42] [43]
En los cerdos también se ha identificado la mutación causal de la enfermedad de von Willebrand tipo 3. Se trata de una gran duplicación dentro del gen VWF y causa un daño grave a la función del gen, de modo que prácticamente no se produce proteína VWF. El cuadro clínico en los cerdos es muy similar al de los humanos con la enfermedad de von Willebrand tipo 3. Por lo tanto, esos cerdos son modelos valiosos para la investigación clínica y farmacológica. [44]
Se crearon ratones afectados por el tipo 3 de VWD mediante ingeniería genética para obtener un modelo de tamaño pequeño de la enfermedad humana. En estas cepas, se eliminó el gen VWF. [45]
En animales de otras especies afectadas por VWD, aún no se han identificado las mutaciones causales.
En caso de deficiencia grave, puede haber sangrado gingival espontáneo, equimosis y epistaxis . Los síntomas de la EVW incluyen sangrado posoperatorio, sangrado después de la extracción dental, sangrado gingival, epistaxis y hematomas con facilidad. La ingesta de anticonceptivos orales como tratamiento de primera línea para la menorragia puede provocar agrandamiento y sangrado gingival en las mujeres. [46]
Los trastornos de las plaquetas o de la coagulación con hemostasia gravemente alterada pueden causar sangrado gingival espontáneo, como se observa en combinación con agrandamientos gingivales hiperplásicos e hiperémicos en pacientes leucémicos. El depósito de hemosiderina y otros productos de degradación de la sangre en las superficies de los dientes, tornándolos marrones, puede ocurrir con sangrado oral continuo durante períodos prolongados. [47]
La localización de los sangrados orales fue la siguiente: frenillo labial, 60%; lengua, 23%; mucosa bucal, 17% y encía y paladar, 0,5%. La hemofilia severa tendrá los sangrados más frecuentes, seguidos de la hemofilia moderada y luego la leve. En su mayoría provienen de lesiones traumáticas. El sangrado también será inducido por factores iatrogénicos y malas prácticas de higiene bucal. La frecuencia de hemorragia oral por localización en personas con deficiencia de F VIII y F IX es: encía, 64%; pulpa dental, 13%; lengua, 7,5%; labio, 7%; paladar, 2% y mucosa bucal, 1%. [47]
Los protocolos sugieren el uso de concentrado de factor junto con el uso de técnicas hemostáticas locales, como sutura, y medidas locales, como el uso de celulosa oxidada, por ejemplo, Surgicel o pegamento de fibrina junto con agentes antifibrinolíticos administrados postoperatoriamente cuando sea apropiado. [48]
El uso de cualquier fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) debe ser discutido previamente con el hematólogo del paciente debido a su efecto sobre la agregación plaquetaria. No existen restricciones en cuanto al tipo de agente anestésico local utilizado, aunque aquellos con vasoconstrictores pueden proporcionar hemostasia local adicional. [48]