stringtranslate.com

Factor de von Willebrand

El factor de von Willebrand ( VWF ) ( en alemán: [fɔn ˈvɪləbʁant] ) es una glicoproteína sanguínea que promueve la hemostasia , específicamente, la adhesión plaquetaria . Es deficiente y/o defectuoso en la enfermedad de von Willebrand y está involucrado en muchas otras enfermedades, incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica , el síndrome de Heyde y posiblemente el síndrome hemolítico-urémico . [5] Se presume que los niveles plasmáticos aumentados en muchas enfermedades cardiovasculares, neoplásicas, metabólicas (p. ej., diabetes) y del tejido conectivo surgen de cambios adversos en el endotelio y pueden predecir un mayor riesgo de trombosis . [6]

Bioquímica

Síntesis

El VWF es una glicoproteína multimérica grande presente en el plasma sanguíneo y producida constitutivamente como VWF ultragrande en el endotelio (en los cuerpos de Weibel-Palade ), los megacariocitos (gránulos α de plaquetas ) y el tejido conectivo subendotelial . [5]

Estructura

El monómero básico del VWF es una proteína de 2050 aminoácidos . Cada monómero contiene una serie de dominios específicos con una función específica; los elementos que cabe destacar son: [5]

Los monómeros son posteriormente N-glicosilados , organizados en dímeros en el retículo endoplásmico y en multímeros en el aparato de Golgi mediante la reticulación de residuos de cisteína a través de enlaces disulfuro . Con respecto a la glicosilación, el VWF es una de las pocas proteínas que transportan antígenos del sistema de grupos sanguíneos ABO . [5] Los VWF que salen del Golgi se empaquetan en orgánulos de almacenamiento, cuerpos de Weibel-Palade (WPB) en células endoteliales y gránulos α en plaquetas. [10]

Los multímeros del VWF pueden ser extremadamente grandes, >20.000 kDa , y constan de más de 80 subunidades de 250 kDa cada una. Solo los multímeros grandes son funcionales. Algunos productos de escisión que resultan de la producción del VWF también se secretan, pero probablemente no cumplan ninguna función. [5]

Monómero y multímeros de VWF.

Función

Interacción del VWF y GP1b alfa. El receptor GP1b en la superficie de las plaquetas permite que la plaqueta se una al VWF, que queda expuesto si se produce un daño en la vasculatura. El dominio A1 del VWF (amarillo) interactúa con el dominio extracelular de GP1ba (azul).

La función principal del factor von Willebrand es unirse a otras proteínas, en particular al factor VIII , y es importante en la adhesión de las plaquetas a los sitios de las heridas. [5] No es una enzima y, por lo tanto, no tiene actividad catalítica.

El VWF se une a varias células y moléculas. Las más importantes son: [5]

El factor de von Willebrand desempeña un papel importante en la coagulación sanguínea. Por lo tanto, la deficiencia o disfunción del factor de von Willebrand (enfermedad de von Willebrand) conduce a una tendencia al sangrado, que es más evidente en los tejidos que tienen un alto flujo sanguíneo en vasos estrechos. De los estudios se desprende que el factor de von Willebrand se desenrolla en estas circunstancias, lo que desacelera el paso de plaquetas. [5] Investigaciones recientes también sugieren que el factor de von Willebrand está involucrado en la formación de los propios vasos sanguíneos , lo que explicaría por qué algunas personas con enfermedad de von Willebrand desarrollan malformaciones vasculares (predominantemente en el tracto digestivo ) que pueden sangrar excesivamente . [11]

Catabolismo

La descomposición biológica ( catabolismo ) del VWF está mediada en gran medida por la enzima ADAMTS13 (acrónimo de " una metaloproteasa similar a una desintegrina con motivo de trombospondina tipo 1 n.º 13 "). Se trata de una metaloproteinasa que escinde el VWF entre la tirosina en la posición 842 y la metionina en la posición 843 (o 1605-1606 del gen) en el dominio A2. Esto descompone los multímeros en unidades más pequeñas, que son degradadas por otras peptidasas . [12]

La vida media del vWF en el plasma humano es de alrededor de 16 horas; la variación de la glicosilación en las moléculas de vWF de diferentes individuos da como resultado un rango más amplio de 4,2 a 26 horas. Las células hepáticas, así como los macrófagos, absorben el vWF para su depuración a través de ASGPR y LRP1 . SIGLEC5 y CLEC4M también reconocen el vWF. [10]

Papel en la enfermedad

Los defectos hereditarios o adquiridos del VWF conducen a la enfermedad de von Willebrand (vWD), una diátesis hemorrágica de la piel y las membranas mucosas, que causa hemorragias nasales , menorragia y hemorragia gastrointestinal . El punto en el que se produce la mutación determina la gravedad de la diátesis hemorrágica. Hay tres tipos (I, II y III), y el tipo II se divide a su vez en varios subtipos. El tratamiento depende de la naturaleza de la anomalía y de la gravedad de los síntomas. [13] La mayoría de los casos de vWD son hereditarios, pero las anomalías del VWF pueden ser adquiridas; la estenosis de la válvula aórtica , por ejemplo, se ha relacionado con la vWD tipo IIA, que causa hemorragia gastrointestinal , una asociación conocida como síndrome de Heyde . [14]

En la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome hemolítico urémico (SHU), la ADAMTS13 es deficiente o ha sido inhibida por anticuerpos dirigidos a la enzima. Esto conduce a una disminución de la degradación de los multímeros ultragrandes del VWF y a una anemia hemolítica microangiopática con depósito de fibrina y plaquetas en los vasos pequeños y necrosis capilar. En la PTT, el órgano más obviamente afectado es el cerebro; en el SHU, el riñón. [15]

Los niveles más elevados de VWF son más comunes entre las personas que han tenido un accidente cerebrovascular isquémico (por coagulación sanguínea) por primera vez. [16] La aparición no se ve afectada por ADAMTS13, y el único factor genético significativo es el grupo sanguíneo de la persona . Se encontró que los niveles plasmáticos elevados de VWF eran un predictor independiente de sangrado importante en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados . [17] VWF es un marcador de disfunción endotelial y está constantemente elevado en la fibrilación auricular, asociado con resultados adversos. [18]

Historia

El nombre de VWF se debe a Erik Adolf von Willebrand , un médico finlandés que en 1926 describió por primera vez un trastorno hemorrágico hereditario en familias de Åland . Aunque von Willebrand no identificó la causa definitiva, distinguió la enfermedad de von Willebrand (vWD) de la hemofilia y otras formas de diátesis hemorrágica . [19]

En la década de 1950, se demostró que la enfermedad de von Willebrand era causada por una deficiencia de un factor plasmático (en lugar de ser causada por trastornos plaquetarios) y, en la década de 1970, se purificó la proteína VWF. [5] Harvey J. Weiss [20] y sus colaboradores desarrollaron un ensayo cuantitativo para la función de VWF que sigue siendo un pilar de la evaluación de laboratorio para la enfermedad de von Willebrand hasta el día de hoy. [21]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor von Willebrand interactúa con el colágeno tipo I, alfa 1. [ 22]

Recientemente, se ha informado que la cooperación y las interacciones dentro de los factores de von Willebrand mejoran la probabilidad de adsorción en la hemostasia primaria. Dicha cooperación se demuestra calculando la probabilidad de adsorción del VWF que fluye una vez que cruza otro adsorbido. Dicha cooperación se mantiene dentro de un amplio rango de velocidades de corte. [23]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110799 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001930 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcdefghi Sadler JE (1998). "Bioquímica y genética del factor de von Willebrand". Revisión anual de bioquímica . 67 : 395–424. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.395 . PMID  9759493.
  6. ^ Shahidi M (2017). "Trombosis y factor de von Willebrand". Trombosis y embolia: de la investigación a la práctica clínica . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 906. págs. 285–306. doi :10.1007/5584_2016_122. ISBN 978-3-319-22107-6. Número de identificación personal  27628010.
  7. ^ ab Zhou YF, Eng ET, Zhu J, Lu C, Walz T, Springer TA (julio de 2012). "Relaciones de secuencia y estructura dentro del factor de von Willebrand". Blood . 120 (2): 449–458. doi :10.1182/blood-2012-01-405134. PMC 3398765 . PMID  22490677. 
  8. ^ Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG (julio de 2011). "El calcio modula la detección de fuerza mediante el dominio A2 del factor von Willebrand". Comunicaciones de la naturaleza . 2 : 385. Código Bib : 2011NatCo...2..385J. doi : 10.1038/ncomms1385. PMC 3144584 . PMID  21750539. 
  9. ^ Luken BM, Winn LY, Emsley J, Lane DA, Crawley JT (junio de 2010). "La importancia de las cisteínas vecinales, C1669 y C1670, para la función del dominio del factor A2 de von Willebrand". Blood . 115 (23): 4910–4913. doi :10.1182/blood-2009-12-257949. PMC 2890177 . PMID  20354169. 
  10. ^ ab Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV (marzo de 2015). "Biosíntesis, secreción y depuración del factor von Willebrand: conectando los extremos". Blood . 125 (13): 2019–2028. doi : 10.1182/blood-2014-06-528406 . PMID  25712991. S2CID  27785232.
  11. ^ Randi AM, Laffan MA (enero de 2017). "Factor de von Willebrand y angiogénesis: cuestiones básicas y aplicadas". Journal of Thrombosis and Haemostasis . 15 (1): 13–20. doi : 10.1111/jth.13551 . hdl : 10044/1/42796 . PMID  27778439. S2CID  3490036.
  12. ^ Levy GG, Motto DG, Ginsburg D (julio de 2005). "ADAMTS13 cumple 3 años". Blood . 106 (1): 11–17. doi : 10.1182/blood-2004-10-4097 . PMID  15774620. S2CID  25645477.
  13. ^ Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, et al. (octubre de 2006). "Actualización sobre la fisiopatología y la clasificación de la enfermedad de von Willebrand: un informe del Subcomité sobre el factor de von Willebrand". Journal of Thrombosis and Haemostasis . 4 (10): 2103–2114. doi :10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. PMID  16889557. S2CID  23875096.
  14. ^ Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, et al. (julio de 2003). "Síndrome de von Willebrand adquirido en la estenosis aórtica". The New England Journal of Medicine . 349 (4): 343–349. doi : 10.1056/NEJMoa022831 . PMID  12878741.
  15. ^ Moake JL (enero de 2004). "Factor von Willebrand, ADAMTS-13 y púrpura trombocitopénica trombótica". Seminarios en Hematología . 41 (1): 4–14. doi :10.1053/j.seminhematol.2003.10.003. PMID  14727254.
  16. ^ Denorme F, De Meyer SF (septiembre de 2016). "El eje VWF-GPIb en el accidente cerebrovascular isquémico: lecciones de modelos animales". Trombosis y hemostasia . 116 (4): 597–604. doi :10.1160/TH16-01-0036. PMID  27029413. S2CID  4964177.
  17. ^ Roldán V, Marín F, Muiña B, Torregrosa JM, Hernández-Romero D, Valdés M, et al. (junio de 2011). "Los niveles plasmáticos del factor von Willebrand son un factor de riesgo independiente de eventos adversos que incluyen mortalidad y hemorragia grave en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados". Revista del Colegio Americano de Cardiología . 57 (25): 2496–2504. doi : 10.1016/j.jacc.2010.12.033 . PMID  21497043.
  18. ^ Khan AA, Thomas GN, Lip G, Shantsila A (2020). "Función endotelial en pacientes con fibrilación auricular". Anales de Medicina . 52 (1–2): 1–11. doi :10.1080/07853890.2019.1711158. PMC 7877921 . PMID  31903788. 
  19. ^ von Willebrand EA (1926). "Hereditär pseudohemofili" [Pseudohemofilia hereditaria]. Fin Läkaresällsk Handl (en sueco). 68 : 87-112.Reproducido en Von Willebrand EA (mayo de 1999). "Pseudohaemofilia hereditaria". Haemophilia . 5 (3): 223–31, discusión 222. doi :10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x. PMID  10444294. S2CID  221750622.
  20. ^ Weiss HJ, Hoyer IW (diciembre de 1973). "Factor de von Willebrand: disociación de la actividad procoagulante del factor antihemofílico". Science . 182 (4117): 1149–1151. Bibcode :1973Sci...182.1149W. doi :10.1126/science.182.4117.1149. PMID  4127287. S2CID  41340436.
  21. ^ Weiss HJ, Rogers J, Brand H (noviembre de 1973). "Agregación plaquetaria defectuosa inducida por ristocetina en la enfermedad de von Willebrand y su corrección por el factor VIII". The Journal of Clinical Investigation . 52 (11): 2697–2707. doi :10.1172/JCI107464. PMC 302536 . PMID  4201262. 
  22. ^ Pareti FI, Fujimura Y, Dent JA, Holland LZ, Zimmerman TS, Ruggeri ZM (noviembre de 1986). "Aislamiento y caracterización de un dominio de unión al colágeno en el factor de von Willebrand humano". The Journal of Biological Chemistry . 261 (32): 15310–15315. doi : 10.1016/S0021-9258(18)66869-3 . PMID  3490481.
  23. ^ Heidari M, Mehrbod M, Ejtehadi MR, Mofrad MR (agosto de 2015). "La cooperación dentro de los factores de von Willebrand mejora el mecanismo de adsorción". Journal of the Royal Society, Interface . 12 (109): 20150334. doi :10.1098/rsif.2015.0334. PMC 4535404 . PMID  26179989. 

Enlaces externos