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Enfermedad de Refsum

La enfermedad de Refsum es una enfermedad neurológica autosómica recesiva [5] que provoca la acumulación excesiva de ácido fitánico en las células y los tejidos. Es uno de los diversos trastornos que llevan el nombre del neurólogo noruego Sigvald Bernhard Refsum (1907-1991). [6] [7] La ​​enfermedad de Refsum suele aparecer en la adolescencia y se diagnostica por niveles de ácido fitánico superiores a la media. Los seres humanos obtienen el ácido fitánico necesario principalmente a través de la dieta. Todavía no está claro qué función desempeña el ácido fitánico a nivel fisiológico en los seres humanos, pero se ha descubierto que regula el metabolismo de los ácidos grasos en el hígado de los ratones. [8]

Presentación

Las personas con enfermedad de Refsum presentan daño neurológico, degeneración cerebelosa y neuropatía periférica . El inicio es más común en la niñez o adolescencia con un curso progresivo, aunque pueden ocurrir períodos de estancamiento o remisión. Los síntomas incluyen ataxia ; piel seca y escamosa ; dificultad para oír; y problemas oculares, incluyendo retinitis pigmentosa , cataratas y ceguera nocturna . [9] En el 80 por ciento de los pacientes diagnosticados con enfermedad de Refsum, se ha reportado pérdida auditiva neurosensorial . [8] Esta es la pérdida auditiva como resultado de daño al oído interno o al nervio que conecta el oído con el cerebro. [ cita requerida ]

Causa

La enfermedad de Refsum es un trastorno peroxisomal causado por una alteración de la alfaoxidación de los ácidos grasos de cadena ramificada que da lugar a una acumulación de ácido fitánico y sus derivados en el plasma y los tejidos. Esto puede deberse a deficiencias de la actividad de la fitanoil-CoA hidroxilasa o de la peroxina-7 , codificadas por los genes PHYH [10] y PEX7 [11] respectivamente. En general, la enfermedad de Refsum está causada por mutaciones de PHYH [1] [12]

Las mutaciones del gen PEX7 pueden interrumpir el transporte peroxisomal de proteínas, ya que este gen codifica el receptor de proteína peroxina-7. Estas mutaciones en el gen PEX7 generalmente conducen a la condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1, que afecta el desarrollo de muchas partes del cuerpo. [13] La enfermedad de Refsum se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que se requieren ambas copias de la mutación para heredar la enfermedad. [ cita requerida ]

Diagnóstico

El examen histopatológico de la piel de un paciente sospechoso suele mostrar hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis. La presencia de células en las capas basal y suprabasal de la epidermis que contienen vacuolas de tamaño variable con lípidos acumulados es patognomónica de la enfermedad. [14]

Clasificación

La enfermedad de Refsum del adulto se puede dividir en los subtipos enfermedad de Refsum del adulto 1 y enfermedad de Refsum del adulto 2. El primero se origina a partir de mutaciones en el gen fitanoil-CoA hidroxilasa (PAHX, también conocido como PHYH), en el locus PHYH del cromosoma 10p13. [1] Inicialmente se creyó que esta era la única mutación; sin embargo, el 55% de los casos ahora se atribuyen a mutaciones en otros genes. [15]

La enfermedad de Refsum 2 se origina a partir de mutaciones en el gen peroxina 7 (PEX7). [1] [12] El gen PEX7 está ubicado en la región del cromosoma 6q22-24, y se encontraron mutaciones en pacientes que presentaban acumulación de ácido fitánico sin mutación PHYH . [13]

La enfermedad de Refsum del adulto no debe confundirse con la enfermedad de Refsum infantil , un trastorno de la biogénesis del peroxisoma que resulta de deficiencias en el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga y de los ácidos grasos de cadena ramificada (como el ácido fitánico ) y en la biosíntesis del plasmalógeno . [1] [12]

Tratamiento

Dado que el ácido fitánico no se produce de forma endógena en el cuerpo humano, a las personas con enfermedad de Refsum se les suele someter a una dieta restringida en ácido fitánico y se evita el consumo de grasas de animales rumiantes y de ciertos pescados, como el atún , el bacalao y el eglefino . [9] [16] También se evitan los animales que se alimentan de pasto y su leche. [15] Investigaciones recientes han demostrado que las enzimas de isoforma CYP4 podrían ayudar a reducir la sobreacumulación de ácido fitánico in vivo . [17] La ​​plasmaféresis es otra intervención médica utilizada para tratar a los pacientes. Esto implica el filtrado de la sangre para garantizar que no haya acumulación de ácido fitánico. [15]

Fuentes biológicas de ácido fitánico

En los animales rumiantes, la fermentación intestinal de los materiales vegetales consumidos libera fitol , un componente de la clorofila , que luego se convierte en ácido fitánico y se almacena en las grasas. [18] Aunque los humanos no pueden obtener cantidades significativas de ácido fitánico del consumo de clorofila presente en los materiales vegetales, se ha propuesto que los grandes simios ( chimpancés , gorilas y orangutanes ), así como otros primates no humanos cautivos, pueden obtener cantidades significativas de ácido fitánico de la fermentación del intestino posterior de los materiales vegetales. [19] [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcde Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): Refsum Enfermedad, Clásica - 266500
  2. ^ Freedberg; et al. (2003). Dermatología de Fitzpatrick en medicina general (6ª ed.). McGraw-Hill. pag. 499.ISBN​ 978-0-07-138076-8.
  3. ^ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Enfermedades de la piel de Andrews: dermatología clínica (10.ª ed.). Saunders. pág. 564. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  4. ^ Rapini, Ronald P.; Bolonia, Jean L.; Jorizzo, José L. (2007). Dermatología: Set de 2 volúmenes . San Luis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  5. ^ Jayaram, H.; Downes, SM (marzo de 2008). "Diagnóstico de la enfermedad de Refsum en hermanos con retinitis pigmentosa en la mediana edad: la huella es la clave: informe de un caso". Journal of Medical Case Reports (Texto completo gratuito). 2 : 80. doi : 10.1186/1752-1947-2-80 . PMC 2275283. PMID  18336720 . 
  6. ^ RefsumS (1945). "¿Heredoataxia hemeralopica polineuritiformis - y no hay síndrome familiar conocido? En foreløbig meddelelse". Medicina Nordisk (en noruego). 28 : 2682–6.
  7. ^ Refsum S (1946). "Heredopathia atáctica polyneuritiformis. Un síndrome familiar no descrito hasta ahora. Una contribución al estudio clínico de las enfermedades hereditarias del sistema nervioso". Acta Psych. Neur. (Supl. 38): 1–303.
  8. ^ ab Nogueira, C.; Meehan, T. y O'Donoghue, G. (2014). "Enfermedad de Refsum e implantación coclear". Anales de otología, rinología y laringología . 123 (6): 425–7. doi :10.1177/0003489414526846. PMID  24690989. S2CID  39345035.
  9. ^ ab Institutos Nacionales de Salud. «Sinónimo(s): Enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico, Heredopathia Atactica Polyneuritiformis <Internet>». Archivado desde el original el 9 de julio de 2007. Consultado el 8 de julio de 2007 .
  10. ^ "Gen PHYH". Medline Plus . Bethesda, Maryland: Biblioteca Nacional de Medicina. 1 de enero de 2010. Consultado el 3 de abril de 2023 .
  11. ^ "Gen PEX7". Medline Plus . Bethesda, Maryland: Biblioteca Nacional de Medicina. 1 de julio de 2010. Consultado el 3 de abril de 2023 .
  12. ^ abc Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): trastorno de la biogénesis del peroxisoma 3B; PBD3B - 266510
  13. ^ ab Lambert-Hamill, M.; Mitchell, J.; Wierzbicki, AS; Haasjes, J.; Brites, P.; Waterham, HR; et al. (2003). "Identificación de PEX7 como el segundo gen implicado en la enfermedad de Refsum". The American Journal of Human Genetics . 72 (2): 471–7. doi :10.1086/346093. PMC 379239 . PMID  12522768. 
  14. ^ Davies, MG; Marks, R.; Dykes, PJ; Reynolds, D. (1977). "Anormalidades epidérmicas en la enfermedad de Refsum". Br J Dermatol . 97 (4): 401–406. doi :10.1111/j.1365-2133.1977.tb14248.x. PMID  73380. S2CID  12698297.
  15. ^ abc Metoyer, K. "Enfermedad de Refsum en adultos. En C. Noggle". La enciclopedia de trastornos neuropsicológicos .
  16. ^ Baldwin, RJ; et al. (2010). "La efectividad de la terapia dietética a largo plazo en el tratamiento de la enfermedad de Refsum en adultos" (PDF) . J Neurol Neurosurg Psychiatry . 81 (9): 954–7. doi :10.1136/jnnp.2008.161059. PMID  20547622. S2CID  207002195.
  17. ^ Xu F, Ng VY, Kroetz DL, de Montellano PR (2006). "Especificidad de la isoforma CYP4 en la omega-hidroxilación del ácido fitánico, una ruta potencial para la eliminación del agente causal de la enfermedad de Refsum". J. Pharmacol. Exp. Ther . 318 (2): 835–9. doi :10.1124/jpet.106.104976. PMID  16707724. S2CID  23068060.
  18. ^ Verhoeven, NM; Wanders, RJ; Poll-The, BT; Saudubray, JM; Jakobs, C. (1998). "El metabolismo del ácido fitánico y del ácido pristánico en el hombre: una revisión". Journal of Inherited Metabolic Disease . 21 (7): 697–728. doi :10.1023/A:1005476631419. PMID  9819701. S2CID  10325980.
  19. ^ Watkins, PA; Moser, AB; Toomer, CB; Steinberg, SJ; Moser, HW; Karaman, MW; Ramaswamy, K.; Siegmund, KD; Lee, DR; Ely, JJ; Ryder, OA; Hacia, JG (2010). "Identificación de diferencias en el metabolismo del ácido fitánico en humanos y grandes simios que podrían influir en los perfiles de expresión génica y las funciones fisiológicas". BMC Physiology . 10 : 19. doi : 10.1186/1472-6793-10-19 . PMC 2964658 . PMID  20932325. 
  20. ^ Moser, AB; Hey, J; Dranchak, PK; Karaman, MW; Zhao, J; Cox, LA; Ryder, OA; Hacia, JG (4 de febrero de 2013). "Diversos primates no humanos cautivos con dietas deficientes en ácido fitánico ricas en productos vegetales tienen niveles sustanciales de ácido fitánico en sus glóbulos rojos". Lipids in Health and Disease . 12 : 10. doi : 10.1186/1476-511X-12-10 . PMC 3571895 . PMID  23379307. 

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