La deficiencia de WNT4 es un trastorno genético poco común que afecta a las mujeres y que provoca el subdesarrollo y, en ocasiones, la ausencia del útero y la vagina . La deficiencia de WNT4 está causada por mutaciones del gen WNT4 . Se encuentran niveles anormalmente altos de andrógenos en la sangre y pueden iniciar y promover el desarrollo de las características sexuales masculinas. Esto se observa como un patrón masculino de crecimiento del vello en el pecho y la cara. Las personas con este defecto genético desarrollan senos pero no tienen el período. El síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser es un síndrome relacionado pero distinto. Algunas mujeres que tienen un diagnóstico inicial de MRKH han resultado tener posteriormente una deficiencia de WNT4. La mayoría de las mujeres con síndrome de MRKH no tienen mutaciones genéticas del gen WNT4. La falta de inicio del ciclo menstrual puede ser el signo clínico inicial de la deficiencia de WNT4. La deficiencia de WNT4 puede causar desafíos psicológicos importantes y se recomienda asesoramiento. [1] [2]
Los informes de casos de deficiencia de WNT4 son pocos y distantes entre sí, lo que dificulta la evaluación de la lista completa de signos y síntomas. Se deben identificar más casos para lograr un espectro potencial mejor y más completo de síntomas asociados. [3] Sin embargo, de los casos que se han identificado y dado el mecanismo de acción, ha habido síntomas que se han caracterizado para explicar la deficiencia de WNT4.
La deficiencia de WNT4 es un trastorno extremadamente raro que afecta a las mujeres. La causa exacta aún se desconoce debido a que se han presentado muy pocos casos en todo el mundo. Sin embargo, lo que se sabe es que es causada por mutaciones en el gen WNT4. WNT4 es una proteína secretada que está codificada por el gen WNT4 que se encuentra en el cromosoma 1. [4] La función principal de este gen es promover el desarrollo sexual femenino y reprimir el desarrollo sexual masculino. El gen WNT4 proporciona instrucciones para producir una proteína específica que es responsable de la formación del sistema reproductor femenino , los riñones y varias glándulas productoras de hormonas.
La proteína WNT4 es importante para regular la formación de los conductos de Müller , también conocidos como conductos paramesonéfricos, que son las estructuras del embrión que eventualmente se desarrollarán en el útero , las trompas de Falopio , el cuello uterino y la parte superior de la vagina. En consecuencia, esta proteína es esencial para el desarrollo de los ovarios y el desarrollo de los ovocitos , u óvulos femeninos. [5]
Como se ha dicho, este trastorno puede ser causado por una mutación en el gen debido a un evento espontáneo aleatorio, o puede ser heredado como un rasgo autosómico dominante . Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una única copia de un gen anormal para representar sus cualidades fenotípicas . [3] Según las leyes de la genética normal, el gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres y el riesgo de transmitir el gen del padre afectado a la futura descendencia es del 50% independientemente del sexo de la descendencia dadas sus propiedades dominantes. Sin embargo, en este caso no es posible heredar el gen de una madre porque son infértiles, lo que significa que no pueden tener hijos. Todavía se desconoce si esta mutación puede heredarse del padre o si es causada por nuevas mutaciones en el gen. [6]
WNT4 es una proteína secretada que está codificada por el gen WNT4 que se encuentra en el cromosoma 1. [4] Los investigadores han descubierto que el gen se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma uno, que se denota como (1p35). 1 denota el número de cromosoma, p denota el brazo y 35 denota la banda en la que se encuentra la mutación en el cromosoma. Las funciones exactas de la proteína del gen WNT4 no se comprenden por completo y se deben realizar más investigaciones para determinar el mecanismo de acción subyacente que causa los síntomas asociados con esta enfermedad. [3]
Sin embargo, lo que se sabe es que WNT4 es una molécula secretada que se une a los miembros de la familia de receptores frizzled , lo que da como resultado la regulación transcripcional de genes diana. Frizzled es una familia de receptores acoplados a la proteína G atípicos que sirven como receptores en la vía de señalización Wnt y otras vías de señalización. WNT4 se produce en las células somáticas ováricas y regula positivamente el gen Dax1, conocido por agravar el factor esteroidogénico del receptor nuclear1, que en última instancia inhibirá las enzimas esteroidogénicas . WNT4 aumenta la expresión de folistatina , que en última instancia inhibe la formación de la acción antitesticular y apoya la supervivencia de las células germinales ováricas . [7]
La deficiencia de WNT4 está presente al nacer, lo que significa que es congénita , pero puede pasar desapercibida o no ser identificada hasta la adolescencia, cuando comienza la pubertad femenina . El inicio del ciclo menstrual de la mujer marca el comienzo de la pubertad, sin embargo , la amenorrea primaria o la ausencia de menstruación puede ser lo que lleve a una paciente a ver a un médico y es entonces cuando comienza el diagnóstico. Debido a que esta afección es extremadamente rara, el diagnóstico de deficiencia de WNT4 puede sospecharse solo después de haber realizado una evaluación clínica exhaustiva, una historia clínica detallada de la paciente y la identificación de los síntomas característicos. Estos síntomas incluyen un útero y/o vagina ausentes o subdesarrollados que se presentan junto con genitales externos normales . [3]
Se pueden utilizar técnicas de diagnóstico por imágenes especializadas, como ecografías o resonancias magnéticas , para ver imágenes de los órganos internos (útero, ovarios y riñones) y confirmar la deficiencia de WNT4. Además, gracias a la ciencia moderna, el análisis genético molecular puede revelar cualquier mutación del gen WNT4 para confirmar este diagnóstico. También se puede realizar un cariotipo para descartar otras afecciones, ya que examina la integridad de los cromosomas en una muestra de células. Una mujer que presenta deficiencia de WNT4 tendrá un cariotipo 46, XX normal, sin embargo, se pueden observar anomalías en esos cromosomas. [3]
La deficiencia de WNT4 a veces puede ser mal diagnosticada debido a que existen otros trastornos que provocan síntomas muy similares. Otro trastorno poco común es el conocido como síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH). Se dice que las mujeres con deficiencia de WNT4 han sido diagnosticadas erróneamente con el síndrome MRKH debido a signos y síntomas muy similares, sin embargo, la principal diferencia es que en el síndrome MRKH, no hay mutación presente en el gen WNT4 a pesar de que hay un subdesarrollo del útero/vagina y amenorrea mientras que aún se mantiene la función ovárica normal. [3] El síndrome MRKH es típicamente el primer diagnóstico que se da, pero tras extensas pruebas genéticas y análisis de imágenes , la deficiencia de WNT4 es el diagnóstico correcto.
Además, el síndrome de insensibilidad total a los andrógenos es un trastorno poco frecuente en el que los individuos son genéticamente masculinos (46, XY) pero no responden a los andrógenos . Este síndrome demuestra intersexualidad porque fenotípicamente la persona es mujer y muestra todos los fenotipos externos de una mujer, pero genéticamente masculino porque su cariotipo denota 46, XY. [3]
Dado que WNT4 es una enfermedad congénita y se hereda de forma autosómica dominante, no existe ninguna forma de prevención. Dado que uno de los principales signos de la deficiencia de WNT4 es la ausencia de útero, la concepción no es una opción. Sin embargo, es posible que existan otras formas de concepción para ellas, ya que tienen ovarios funcionales, pero dado que esta enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico dominante, las pruebas genéticas podrían ser una buena opción para prevenir la transmisión del gen.
Por otra parte, el tratamiento aún está en desarrollo, considerando que no hay muchos casos reportados y, de esos casos, la gravedad del diagnóstico difiere. Sin embargo, en términos generales, según lo que se sabe, el tratamiento de la deficiencia de WNT4 se dirige a los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo, lo que significa que surgen caso por caso. No obstante, el tratamiento requerirá los esfuerzos de un equipo de especialistas como pediatras (dado el diagnóstico antes de los 18 años), internistas , ginecólogos , nefrólogos , endocrinólogos , cirujanos plásticos , urólogos , psiquiatras y más. [3]
Debido a lo poco frecuente que es este trastorno, aún no se han identificado evidencias sobre el pronóstico. Sin embargo, según lo que se sabe, una mujer a la que se le diagnostica deficiencia de WNT4 puede tener el potencial de vivir una vida larga. Sin embargo, este diagnóstico conduce a infertilidad , dificultad para mantener relaciones sexuales, recurrencia de cálculos renales , etc., lo que puede hacer que sea difícil preservar una buena calidad de vida. Por lo tanto, la dificultad para aceptar este diagnóstico puede requerir asesoramiento extenso y terapia de grupo para aceptar y adaptarse a un estilo de vida diferente.
La deficiencia de WNT4 no tiene evidencia epidemiológica concreta debido a su naturaleza rara. La evidencia más concreta que se identifica está en manos de la genética debido a su patrón de herencia autosómico dominante y la mutación presente en el cromosoma 1. Sin embargo, no hay evidencia que demuestre favorabilidad poblacional, patrones de distribución, factores de riesgo, factores ambientales, etc.
La deficiencia de WNT4 es un trastorno genético extremadamente raro y no se han realizado muchas investigaciones sobre la enfermedad en sí. Sin embargo, se sabe mucho sobre el gen y cómo actúa en el cuerpo, pero con tan pocos casos con los que comparar, es difícil desarrollar investigaciones sobre la enfermedad. Por otro lado, una perspectiva futura a considerar con respecto al gen WNT4 puede utilizarse para evaluar afecciones como la enfermedad/síndrome de ovario poliquístico (SOP), que es una enfermedad muy común que afecta a muchas mujeres. El SOP también muestra características hiperandrogénicas y una mejor caracterización de la forma más leve de WNT4 y sus vías de señalización en los tejidos ováricos puede ayudar a explicar mejor su contribución a los estados hiperandrogénicos observados en pacientes con SOP. [2]
La investigación sobre el gen WNT4 en sí está en marcha en relación con otras afecciones que se derivan de las propiedades relacionadas con este gen. Dicho esto, aunque este trastorno es extremadamente raro, el gen WNT4 se usa ampliamente en otras funciones biológicas. Por ejemplo, en 2016, un grupo de investigadores estudió cómo el gen WNT4 media la señalización del receptor de estrógeno y la resistencia endocrina en líneas celulares de carcinoma lobulillar invasivo . Dado que WNT4 es una molécula de señalización crítica en el desarrollo de la glándula mamaria regulada por un receptor de progesterona , su vía se utilizó en la investigación del cáncer de mama para modular la respuesta endocrina en el carcinoma lobulillar invasivo. [8] Además, el gen WNT4 se utiliza en la investigación sobre la función renal. En 2013, DiRocco et al. publicaron un artículo de investigación sobre la señalización de WNT4 y beta-catenina en fibroblastos renales medulares y descubrieron que la expresión de WNT4 en la fibrosis renal es importante en el proceso de proliferación. [9]
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