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Factor esteroidogénico 1

La proteína factor esteroidogénico 1 ( SF-1 ) es un factor de transcripción que interviene en la determinación del sexo al controlar la actividad de genes relacionados con las glándulas reproductoras o gónadas y las glándulas suprarrenales . [5] Esta proteína está codificada por el gen NR5A1 , un miembro de la subfamilia de receptores nucleares , ubicado en el brazo largo del cromosoma 9 en la posición 33.3. Originalmente se identificó como un regulador de genes que codifican las esteroides hidroxilasas del citocromo P450 , sin embargo, desde entonces se han descubierto otras funciones en la función endocrina. [6]

Estructura

El gen NR5A1 codifica una proteína de 461 aminoácidos que comparte varios dominios conservados consistentes con los miembros de la subfamilia de receptores nucleares. [6] El dominio N-terminal incluye dos dedos de zinc y es responsable de la unión al ADN a través del reconocimiento específico de secuencias diana. Las variaciones de los motivos de ADN AGGTCA permiten que SF-1 interactúe con el surco mayor de la hélice de ADN y se una monoméricamente. [7] Después de la unión, la transactivación de los genes diana depende del reclutamiento de coactivadores como SRC-1 , GRIP1 , PNRC o GCN5 . Otros dominios críticos de SF-1 incluyen una región de bisagra rica en prolina, un dominio de unión a ligando y un dominio de activación C-terminal para interacciones transcripcionales. Una extensión de 30 aminoácidos del dominio de unión al ADN conocida como A-box estabiliza la unión monomérica actuando como un ancla de ADN. La región bisagra puede sufrir modificaciones postranscripcionales y traduccionales, como la fosforilación por la quinasa dependiente de AMPc , que mejoran aún más la estabilidad y la actividad transcripcional. [8]

El SF-1 se considera un receptor huérfano ya que aún no se han identificado ligandos naturales de alta afinidad.

Homología

El análisis del ADNc de SF-1 de ratón reveló similitudes de secuencia con el factor I de Drosophila fushi tarazu (FTZ-F1), que regula el gen homeobox de fushi tarazu. [9] Se han identificado varios otros homólogos de FTZ-F1 que implican un alto nivel de conservación de secuencia entre vertebrados e invertebrados. Por ejemplo, el ADNc de SF-1 comparte una secuencia idéntica de 1017 pares de bases con el ADNc de la proteína de unión a la repetición terminal larga (ELP) embrionaria aislada de células de carcinoma embrionario , y difiere solo en sus extremos terminales. [9]

Expresión

Tejido esteroidogénico adulto

La expresión de SF-1 se localiza en los tejidos esteroidogénicos adultos, lo que se correlaciona con los perfiles de expresión conocidos de las esteroides hidroxilasas. Mediante hibridación in situ con una sonda específica de ARNc de SF-1 se detectaron transcripciones de genes en células adrenocorticales , células de Leydig y células de la teca y la granulosa del ovario. [9] Los estudios de anticuerpos específicos de SF-1 confirmaron el perfil de expresión de SF-1 en ratas [10] y humanos [11] correspondiente a los sitios de detección de la transcripción.

Tejido esteroidogénico embrionario

El sexo genético en los mamíferos está determinado por la presencia o ausencia del cromosoma Y en la fertilización. El desarrollo sexualmente dimórfico de las gónadas embrionarias en testículos u ovarios es activado por el producto del gen SRY . [12] La diferenciación sexual es dirigida entonces por las hormonas producidas por los testículos embrionarios, la presencia de ovarios o la ausencia total de gónadas. Las transcripciones de SF-1 se localizan inicialmente en la cresta urogenital antes de que las células que expresan SF-1 se resuelvan en precursores gonadales y adrenocorticales distintos que finalmente dan lugar a la corteza suprarrenal y las gónadas.

Las transcripciones de SF-1 preceden al inicio de la expresión de SRY en los testículos fetales, lo que sugiere un papel en el desarrollo gonadal. SRY influye en la diferenciación de los testículos fetales en compartimentos distintos: cordones testiculares y región intersticial que contiene células de Leydig. [12] El aumento de la proteína SF-1 y su detección en las células de Leydig esteroidogénicas y los cordones testiculares coincide con el desarrollo.

Sin embargo, en los ovarios, la diferenciación sexual gonadal se ve facilitada por reducciones en la transcripción y la proteína SF-1. Los niveles de SF-1 se expresan fuertemente al inicio del desarrollo folicular en las células de la teca y la granulosa, lo que precede a la expresión de la enzima aromatasa responsable de la biosíntesis de estrógeno .

Otros sitios

Se ha descubierto que las transcripciones de SF-1 de embriones de ratón se localizan dentro de regiones del diencéfalo en desarrollo y posteriormente en el núcleo hipotalámico ventromedial (VMH), lo que sugiere funciones más allá del mantenimiento esteroidogénico. [9]

Los métodos de RT-PCR han detectado transcripciones del gen FTZ-F1 de ratones en la placenta y el bazo; y transcripciones de SF-1 en la placenta humana. [13]

Regulación postraduccional

La capacidad de transcripción de SF-1 puede verse influenciada por la modificación postraduccional. En concreto, la fosforilación de la serina 203 está mediada por la quinasa dependiente de ciclina 7. Las mutaciones en CDK7 impiden la interacción con el factor de transcripción basal, TFIIH , y la formación del complejo quinasa activadora de CDK. Se ha demostrado que esta inactividad reprime la fosforilación de SF-1 y la transcripción dependiente de SF-1. [14]

Función

El SF-1 es un regulador crítico de la reproducción, que regula la transcripción de genes clave involucrados en el desarrollo sexual y la reproducción, en particular StAR y P450 SCC . Puede formar un complejo transcripcional con TDF para regular positivamente la transcripción del gen Sox9 . Sus objetivos incluyen genes en cada nivel del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal , así como muchos genes involucrados en la esteroidogénesis gonadal y suprarrenal . [15]

Se ha identificado al SF-1 como un regulador transcripcional para una serie de genes diferentes relacionados con la determinación y diferenciación sexual, la reproducción y el metabolismo a través de la unión a sus promotores. Por ejemplo, el SF-1 controla la expresión del gen Amh en las células de Sertoli , por lo que la presencia o ausencia del producto génico afecta el desarrollo de las estructuras müllerianas . El aumento de los niveles de proteína AMH conduce a la regresión de dichas estructuras. [6] Las células de Leydig expresan SF-1 para regular la transcripción de los genes de esteroidogénesis y biosíntesis de testosterona que causan virilización en los machos.

Genes objetivo

Células esteroidogénicas

Identificado por primera vez como un regulador de las esteroides hidroxilasas dentro de las células adrenocorticales, los estudios destinados a definir la localización y expresión de SF-1 han revelado desde entonces la actividad enzimática dentro de otras células esteroidogénicas. [6]

Células de Sertoli

El gen de la sustancia inhibidora mülleriana ( MIS o AMH ) dentro de las células de Sertoli contiene un motivo conservado idéntico a la secuencia de unión óptima para SF-1. Los experimentos de cambio de movilidad en gel y el uso de anticuerpos policlonales específicos de SF-1 establecieron complejos de unión de SF-1 a MIS, [16] sin embargo, otros estudios sugieren que el promotor de MIS es reprimido y no activado por la unión de SF-1.

Gonadotropos

El elemento específico de gonadotropos, o GSE, en el promotor del gen que codifica la subunidad α de las glicoproteínas (α-GSU) se asemeja a los genes que se unen al SF-1. Los estudios han implicado al SF-1 como un regulador ascendente de una colección de genes necesarios para la función de los gonadotropos a través del GSE. [17]

VMH

Los ratones knock out de SF-1 mostraron defectos profundos en el VMH, lo que sugiere la presencia de genes diana potenciales en ese sitio. Los genes diana aún no han sido identificados debido a las dificultades para estudiar la expresión genética en las neuronas.

Eliminación del gen SF-1

Se han utilizado varios enfoques para la disrupción de genes específicos en células madre embrionarias de ratón con el objetivo de identificar posibles genes diana del SF-1. Las diferentes estrategias de selección incluyen la disrupción de exones que codifican el motivo de dedo de zinc, la disrupción de un exón 3' y la mutación específica de la metionina iniciadora. Se ha descubierto que los efectos fenotípicos correspondientes observados sobre el desarrollo y la función endocrina son bastante similares. [6]

Los ratones deficientes en Sf-1 mostraron niveles reducidos de corticosterona mientras mantenían niveles elevados de ACTH . Los cambios morfológicos observados y la fragmentación del ADN fueron consistentes con la apoptosis y la regresión estructural que resultó en la muerte de todos los ratones dentro de los 8 días posteriores al nacimiento. [18]

Se determinó que la función de Sf-1 era necesaria para el desarrollo del tejido esteroidogénico primario, como lo demuestra la ausencia total de glándulas suprarrenales y gonadales en el gen knockout. También se observó una inversión del sexo de los genitales de masculino a femenino. [19]

Importancia clínica

Las mutaciones en NR5A1 pueden producir genitales intersexuales, ausencia de pubertad e infertilidad. Es una de las causas de detención de la función ovárica en mujeres menores de 40 años, lo que ocurre en el 1% de todas las mujeres.

Insuficiencia suprarrenal y gonadal

Se han descrito dos variantes de SF-1 asociadas con insuficiencia suprarrenal primaria y disgenesia gonadal completa como causadas por mutaciones de NR5A1 . Se descubrió que un caso descrito tenía un cambio heterocigoto de novo de p.G35E en el dominio P-box. [20] La región afectada permite la especificidad de unión al ADN a través de interacciones con elementos de respuesta reguladores de genes diana. Este cambio de p.G35E puede tener un efecto negativo dominante o competitivo leve en la transactivación que resulta en defectos gonadales graves y disfunción suprarrenal. De manera similar, el cambio homocigoto de p.R92Q dentro del dominio A-box interfirió en la estabilidad de la unión monomérica y redujo la actividad funcional. [20] Este cambio requiere mutaciones en ambos alelos para mostrar efectos fenotípicos, ya que los portadores heterocigotos mostraron una función suprarrenal normal.

Se han encontrado mutaciones sin sentido , en el marco de lectura y con cambio de marco de lectura de NR5A1 en familias con trastornos del desarrollo sexual 46,XY , disgenesia gonadal 46,XX e insuficiencia ovárica primaria 46,XX . Los individuos 46,XY pueden tener genitales ambiguos o femeninos. Los individuos de cualquiera de los cariotipos pueden no entrar en la pubertad, aunque la expresión del fenotipo , la penetrancia , la fertilidad y los modos de herencia pueden variar. Algunas mutaciones son dominantes , otras son recesivas . [21]

46, Trastornos XY del desarrollo sexual

Los cambios heterocigotos de NR5A1 están surgiendo como un contribuyente frecuente en la disgenesia gonadal completa 46, XY . [20] En los individuos afectados, el desarrollo sexual no coincide con su constitución cromosómica. Los varones, a pesar de tener un cariotipo 46, XY , desarrollan genitales externos femeninos, así como útero y trompas de Falopio, junto con defectos gonadales que los vuelven no funcionales. [22] Las mutaciones de NR5A1 también se han relacionado con la disgenesia gonadal parcial, por la cual los individuos afectados tienen genitales ambiguos, seno urogenital, estructuras müllerianas ausentes o rudimentarias y otras anomalías. [20]

Por lo general, estos cambios genéticos son mutaciones de cambio de marco , sin sentido o sin sentido que alteran la unión del ADN y la transcripción génica. Si bien muchos son de novo , un tercio de los casos se han heredado de la madre de manera similar a la herencia ligada al cromosoma X. Además, un informe de mutación sin sentido homocigótica p.D293N dentro del dominio de unión al ligando de SF-1 reveló que también era posible la herencia autosómica recesiva . [21]

Esterilidad

El análisis de NR5A1 en hombres con infertilidad masculina no obstructiva reveló que aquellos con cambios genéticos presentaban formas más graves de infertilidad y niveles más bajos de testosterona. [23] Estos cambios afectaron la región bisagra de SF-1. Es importante señalar que se requieren más estudios para establecer la relación entre los cambios de SF-1 y la infertilidad.

Interacciones adicionales

También se ha demostrado que el SF-1 interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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