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Cortactina

La cortactina (de " proteína de unión a actina cortical " ) es una proteína monomérica ubicada en el citoplasma de las células que puede activarse mediante estímulos externos para promover la polimerización y la reorganización del citoesqueleto de actina , especialmente la corteza de actina alrededor de la periferia celular. [5] [6] Está presente en todos los tipos de células. Cuando se activa, reclutará proteínas del complejo Arp2/3 en los microfilamentos de actina existentes, facilitando y estabilizando los sitios de nucleación para la ramificación de actina. La cortactina es importante para promover la formación de lamellipodios , la formación de invadopodios , la migración celular y la endocitosis .

Gene

En los seres humanos, la cortactina está codificada por el gen CTTN en el cromosoma 11. [7]

Estructura

La cortactina es un monómero delgado y alargado que consta de una región ácida aminoterminal (NTA); segmentos de 37 residuos de largo que están altamente conservados entre las proteínas cortactina de todas las especies y se repiten hasta 6,5 ​​veces en tándem (“repeticiones de cortactina”); una región rica en prolina; y un dominio SH3 . Esta estructura básica está altamente conservada entre todas las especies que expresan cortactina. [8]

Activación y vinculación

La cortactina se activa mediante fosforilación , mediante tirosina quinasas o serina/treonina quinasas , en respuesta a señales extracelulares como factores de crecimiento , sitios de adhesión o invasión patógena de la capa epitelial .

El dominio SH3 de ciertas tirosina quinasas, como el oncogén Src quinasa, se une a la región rica en prolina de cortactina y la fosforila en Tyr421, Tyr466 y Tyr482. Una vez activado de esta manera, puede unirse a la actina filamentosa ( actina F ) con la cuarta de sus repeticiones de cortactina. [8] A medida que aumenta la concentración de cortactina fosforilada en regiones específicas dentro de la célula, cada uno de los monómeros comienza a reclutar un complejo Arp2/3 para la actina F. Se une a Arp2/3 con una secuencia de ácido aspártico-ácido aspártico-triptófano (DDW) en su región NTA, un motivo que se observa a menudo en otros factores promotores de la nucleación (NPF) de actina. [9]

Ciertas serina/treonina quinasas, como ERK , pueden fosforilar cortactina en Ser405 y Ser418 en el dominio SH3. [8] Activado de esta manera, todavía se asocia con Arp2/3 y F-actina, pero también permitirá que otras NPF de actina, la más importante N-WASp ( proteína del síndrome neuronal de Wiskott-Aldrich ), se unan también al complejo; cuando se fosforilan por tirosina quinasas, se excluyen otros NPF. [10] La capacidad de estos otros NPF para unirse al complejo Arp2/3 mientras la cortactina también está unida podría provenir de nuevas interacciones con el dominio SH3 de cortactina, que tiene una conformación diferente cuando es fosforilado por las quinasas Ser/Thr y, por lo tanto, puede ser más abierto. a interacciones con otros NPF. [10] Tener otros NPF unidos al complejo Arp2/3 al mismo tiempo que cortactina puede mejorar la estabilidad del sitio de nucleación. [8]

Ubicación y función en la celda.

La cortactina inactiva se difunde por todo el citoplasma, pero tras la fosforilación, la proteína comienza a apuntar a ciertas áreas de la célula. Las ramas de actina nucleadas Arp2/3 asistidas por cortactina son más prominentes en la corteza de actina, alrededor de la periferia de la célula. [11] Un monómero de cortactina fosforilado se une, activa y estabiliza un complejo Arp2/3 en la actina F preexistente, que proporciona un sitio de nucleación para que se forme una nueva rama de actina a partir del filamento "madre". Las ramas formadas a partir de sitios de nucleación asistida por cortactina son muy estables; Se ha demostrado que cortactina inhibe la desramificación. [11] Por lo tanto, se promueve la polimerización y ramificación de la actina en áreas de la célula donde se localiza cortactina.

La cortactina es muy activa en los lamellipodios, protuberancias de la membrana celular formadas por la polimerización de actina y el movimiento rodante que impulsan a la célula a lo largo de una superficie mientras migra hacia algún objetivo. [12]

La cortactina actúa como vínculo entre las señales extracelulares y la “dirección” lamelipodial. Cuando un receptor tirosina quinasa en la membrana celular se une a un sitio de adhesión, por ejemplo, la cortactina se fosforila localmente en el área de unión, activa y recluta Arp2/3 en la corteza de actina en esa región y, por lo tanto, estimula la polimerización de actina cortical y movimiento de la célula en esa dirección. Los macrófagos , células inmunes altamente móviles que fagocitan desechos celulares y patógenos , son impulsados ​​por lamellipodios e identifican/migran hacia un objetivo mediante quimiotaxis ; por tanto, la cortactina también debe ser activada por receptores quinasas que captan una gran variedad de señales químicas. [12]

Los estudios han implicado a la cortactina tanto en la endocitosis mediada por clatrina [13] como en la endocitosis independiente de clatrina. [14] En ambos tipos de endocitosis, se sabe desde hace mucho tiempo que la actina se localiza en los sitios de invaginación de las vesículas y es una parte vital de la vía endocítica, pero los mecanismos reales por los cuales la actina facilita la endocitosis aún no están claros. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que la dinamina , la proteína responsable de romper la yema vesicular recién formada en el interior de la membrana plasmática , puede asociarse con el dominio SH3 de cortactina. Dado que cortactina recluta los complejos Arp2/3 que conducen a la polimerización de actina, esto sugiere que puede desempeñar un papel importante en la vinculación de la formación de vesículas con las funciones aún desconocidas que tiene la actina en la endocitosis. [15]

Significación clínica

Se ha descubierto que en ciertos tumores se produce la amplificación de los genes que codifican la cortactina (en humanos, EMS1) . La sobreexpresión de cortactina puede provocar lamellipodios altamente activos en las células tumorales, denominados "invadopodia". Estas células son especialmente invasivas y migratorias, lo que las hace muy peligrosas, ya que pueden propagar fácilmente el cáncer por todo el cuerpo hacia otros tejidos. [dieciséis]

Interacciones

Se ha demostrado que Cortactin interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000288401 GRCh38: Ensembl versión 89: ENSG00000085733, ENSG00000288401 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000031078 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

enlaces externos