En biología celular , las adherencias focales (también adherencias célula-matriz o AF ) son grandes conjuntos macromoleculares a través de los cuales se transmiten fuerzas mecánicas y señales reguladoras entre la matriz extracelular (MEC) y una célula que interactúa . Más precisamente, las adherencias focales son las estructuras subcelulares que median los efectos reguladores (es decir, eventos de señalización ) de una célula en respuesta a la adhesión a la MEC. [1]
Las adherencias focales sirven como enlaces mecánicos a la matriz extracelular y como centro de señalización bioquímica para concentrar y dirigir numerosas proteínas de señalización a sitios de unión y agrupamiento de integrinas .
Las adherencias focales son estructuras multiproteicas que contienen integrinas y forman enlaces mecánicos entre los haces de actina intracelulares y el sustrato extracelular en muchos tipos de células. Las adherencias focales son complejos proteicos grandes y dinámicos a través de los cuales el citoesqueleto de una célula se conecta a la matriz extracelular. Están limitadas a rangos claramente definidos de la célula, en los que la membrana plasmática se cierra a 15 nm del sustrato de la matriz extracelular. [2] Las adherencias focales están en un estado de flujo constante: las proteínas se asocian y se disocian con ella continuamente a medida que se transmiten señales a otras partes de la célula, relacionadas con cualquier cosa, desde la motilidad celular hasta el ciclo celular . Las adherencias focales pueden contener más de 100 proteínas diferentes, lo que sugiere una considerable diversidad funcional. [3] Más que anclar la célula, funcionan como portadores de señales (sensores), que informan a la célula sobre el estado de la matriz extracelular y, por lo tanto, afectan su comportamiento. [4] En las células sésiles, las adherencias focales son bastante estables en condiciones normales, mientras que en las células móviles su estabilidad está disminuida: esto se debe a que en las células móviles, las adherencias focales se ensamblan y desensamblan constantemente a medida que la célula establece nuevos contactos en el borde delantero y rompe los antiguos en el borde trasero de la célula. Un ejemplo de su importante papel es en el sistema inmunológico , en el que los glóbulos blancos migran a lo largo del endotelio conectivo siguiendo las señales celulares hasta el tejido biológico dañado .
La conexión entre las adhesiones focales y las proteínas de la matriz extracelular generalmente involucra integrinas . Las integrinas se unen a las proteínas extracelulares a través de secuencias cortas de aminoácidos, como el motivo RGD (que se encuentra en proteínas como la fibronectina , la laminina o la vitronectina ), o los motivos DGEA y GFOGER que se encuentran en el colágeno . Las integrinas son heterodímeros que se forman a partir de una subunidad beta y una alfa. Estas subunidades están presentes en diferentes formas, sus ligandos correspondientes clasifican estos receptores en cuatro grupos: receptores RGD, receptores de laminina, receptores específicos de leucocitos y receptores de colágeno. Dentro de la célula, el dominio intracelular de la integrina se une al citoesqueleto a través de proteínas adaptadoras como la talina , la α-actinina , la filamina , la vinculina y la tensina . Muchas otras proteínas de señalización intracelular, como la quinasa de adhesión focal , se unen y se asocian con este complejo proteína adaptadora-integrina-citoesqueleto, y esto forma la base de una adhesión focal.
El ensamblaje y desensamblaje dinámico de adherencias focales desempeña un papel central en la migración celular . Durante la migración celular, tanto la composición como la morfología de la adherencia focal cambian. Inicialmente, pequeñas adherencias focales (0,25 μm 2 ) llamadas complejos focales (FX) se forman en el borde delantero de la célula en lamelipodios : consisten en integrina y algunas de las proteínas adaptadoras, como talina , paxilina y tensina . Muchos de estos complejos focales no maduran y se desmontan a medida que los lamelipodios se retiran. Sin embargo, algunos complejos focales maduran en adherencias focales más grandes y estables, y reclutan muchas más proteínas como la zixina . El reclutamiento de componentes a la adherencia focal ocurre de manera ordenada y secuencial. [5] Una vez en su lugar, una adherencia focal permanece estacionaria con respecto a la matriz extracelular, y la célula la usa como un ancla en el que puede empujarse o tirarse sobre la MEC. A medida que la célula avanza por el camino elegido, una adhesión focal determinada se acerca cada vez más al borde posterior de la célula. En el borde posterior de la célula, la adhesión focal debe disolverse. El mecanismo de este proceso no se conoce bien y probablemente se desencadena por diversos métodos, según las circunstancias de la célula. Una posibilidad es que esté implicada la proteasa dependiente de calcio calpaína : se ha demostrado que la inhibición de la calpaína conduce a la inhibición de la separación de la matriz extracelular por adhesión focal. Los componentes de la adhesión focal se encuentran entre los sustratos conocidos de la calpaína, y es posible que la calpaína degrade estos componentes para ayudar al desmontaje de la adhesión focal [6].
El ensamblaje de adherencias focales nacientes depende en gran medida del proceso de flujo retrógrado de actina. Este es el fenómeno en una célula migratoria donde los filamentos de actina se polimerizan en el borde delantero y fluyen de regreso hacia el cuerpo celular. Esta es la fuente de tracción necesaria para la migración; la adherencia focal actúa como un embrague molecular cuando se une a la matriz extracelular e impide el movimiento retrógrado de la actina, generando así la fuerza de tracción en el sitio de la adherencia que es necesaria para que la célula avance. Esta tracción se puede visualizar con microscopía de fuerza de tracción . Una metáfora común para explicar el flujo retrógrado de actina es una gran cantidad de personas que son arrastradas río abajo y, mientras lo hacen, algunas de ellas se agarran a rocas y ramas a lo largo de la orilla para detener su movimiento río abajo. Por lo tanto, se genera una fuerza de tracción sobre la roca o rama a la que se agarran. Estas fuerzas son necesarias para el ensamblaje, crecimiento y maduración exitosos de las adherencias focales. [7]
Las fuerzas mecánicas extracelulares, que se ejercen a través de adherencias focales, pueden activar la quinasa Src y estimular el crecimiento de las adherencias. Esto indica que las adherencias focales pueden funcionar como sensores mecánicos y sugiere que la fuerza generada a partir de las fibras de miosina podría contribuir a la maduración de los complejos focales. [8] Esto obtiene más respaldo del hecho de que la inhibición de las fuerzas generadas por la miosina conduce a un desmontaje lento de las adherencias focales, al cambiar la cinética de recambio de las proteínas de adhesión focal. [9]
Sin embargo, la relación entre las fuerzas sobre las adherencias focales y su maduración compositiva sigue sin estar clara. Por ejemplo, impedir la maduración de las adherencias focales inhibiendo la actividad de la miosina o el ensamblaje de fibras de estrés no impide las fuerzas sostenidas por las adherencias focales ni impide la migración de las células. [10] [11] Por lo tanto, es posible que las células no detecten directamente la propagación de la fuerza a través de las adherencias focales en todo momento y en todas las escalas de fuerza.
Su papel en la mecanodetección es importante para la durotaxis .