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Paxilina

La paxilina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PXN . La paxilina se expresa en adherencias focales de células no estriadas y en costámeras de células musculares estriadas , y su función es adherir células a la matriz extracelular . Las mutaciones en PXN , así como la expresión anormal de la proteína paxilina, se han implicado en la progresión de varios cánceres.

Estructura

La paxilina humana tiene un peso molecular de 64,5 kDa y una longitud de 591 aminoácidos . [5]

La región C-terminal de paxilina está compuesta por cuatro dominios LIM de doble dedo de zinc en tándem que son ricos en cisteína / histidina con repeticiones conservadas; estos sirven como sitios de unión para la proteína tirosina fosfatasa-PEST , [6] tubulina [7] y sirven como motivo de dirección para adherencias focales . [8]

La región N-terminal de paxilina tiene cinco secuencias ricas en leucina altamente conservadas denominadas motivos LD, que median varias interacciones, incluida la con pp125FAK y vinculina . [9] [10] Se predice que los motivos LD formarán hélices alfa anfipáticas , con cada residuo de leucina colocado en una cara de la hélice alfa para formar una interfaz de unión a proteínas hidrófoba. La región N-terminal también tiene un dominio rico en prolina que tiene potencial para la unión de Src - SH3 . Tres motivos Y XX P N-terminales pueden servir como sitios de unión para talin o v-Crk SH2 . [11] [12]

Función

Paxilina es una proteína adaptadora de transducción de señales descubierta en 1990 en el laboratorio de Keith Burridge [13]. La región C-terminal de paxilina contiene cuatro dominios LIM que dirigen la paxilina a adherencias focales . Se presume a través de una asociación directa con la cola citoplasmática de la beta- integrina . La región N-terminal de paxilina es rica en sitios de interacción proteína-proteína. Las proteínas que se unen a la paxilina son diversas e incluyen proteínas tirosina quinasas , como Src y quinasa de adhesión focal (FAK) , proteínas estructurales, como vinculina y actopaxina, y reguladores de la organización de la actina, como COOL/PIX y PKL/GIT. La paxilina es fosforilada en tirosina por FAK y Src tras la participación de integrinas o la estimulación del factor de crecimiento, [14] creando sitios de unión para la proteína adaptadora Crk .

En las células del músculo estriado , la paxilina es importante en la costamerogénesis, o la formación de costameras , que son estructuras similares a adherencias focales especializadas en las células musculares que unen las estructuras del disco Z a través del sarcolema a la matriz extracelular . El modelo de trabajo actual de costamerogénesis es que en mioblastos indiferenciados cultivados , la integrina alfa-5 , la vinculina y la paxilina están en complejos y ubicadas principalmente en adherencias focales . Durante la diferenciación temprana, se produce la formación de premiofibrillas mediante sarcomerogénesis , y las premiofibrillas se ensamblan en estructuras que son típicas de adherencias focales en células no musculares; un fenómeno similar se observa en cardiomiocitos cultivados . [15] Las premiofibrillas se convierten en miofibrillas nacientes, que progresivamente se alinean para formar miofibrillas maduras y aparecen estructuras costaméricas nacientes. Las proteínas costaméricas se redistribuyen para formar costameras maduras . [16] Si bien las funciones precisas de la paxilina en este proceso aún se están revelando, los estudios que investigan los socios de unión de la paxilina han proporcionado una comprensión mecanicista de su función. La región rica en prolina de la paxilina se une específicamente al segundo dominio SH3 de la ponsina , que ocurre después del inicio de la diferenciación miogénica y con expresión restringida a las costameras . [17] También sabemos que la unión de paxilina a la quinasa de adhesión focal (FAK) es fundamental para dirigir la función de paxilina. La fosforilación de FAK en la serina -910 regula la interacción de FAK con paxilina y controla la estabilidad de paxilina en las costameras de los cardiomiocitos , y la fosforilación reduce la vida media de paxilina. [18] Es importante comprender esto porque la estabilidad de la interacción FAK -paxilina probablemente esté inversamente relacionada con la estabilidad de la interacción vinculina -paxilina, lo que probablemente indicaría la fuerza de la interacción costamérica así como la reorganización de los sarcómeros ; Procesos que se han relacionado con la miocardiopatía dilatada . [19]Estudios adicionales han demostrado que la propia paxilina está fosforilada y esto participa en las vías de señalización hipertróficas en los cardiomiocitos . El tratamiento de los cardiomiocitos con el agonista hipertrófico fenilefrina estimuló un rápido aumento en la fosforilación de tirosina paxilina, que fue mediada por proteínas tirosina quinasas . [20]

La reorganización estructural de la paxilina en los cardiomiocitos también se ha detectado en modelos murinos de miocardiopatía dilatada . En un modelo de ratón de sobreexpresión de tropomodulina , la distribución de paxilina se renovó de forma coordinada con una mayor fosforilación y escisión de paxilina. [21] De manera similar, se demostró que la paxilina tiene una localización alterada en cardiomiocitos de ratones transgénicos que expresan una rac1 constitutivamente activa . [22] Estos datos muestran que las alteraciones en la organización costamérica , en parte a través de la redistribución de paxilina, pueden ser un mecanismo patogénico en la miocardiopatía dilatada . Además, en ratones sometidos a hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión , que inducía miocardiopatía hipertrófica , los niveles de expresión de paxilina aumentaron, lo que sugiere un papel de la paxilina en ambos tipos de miocardiopatía . [23]

Significación clínica

Se ha demostrado que la paxilina tiene un papel clínicamente significativo en pacientes con varios tipos de cáncer. Se ha detectado una expresión mejorada de paxilina en áreas premalignas de hiperplasia , metaplasia escamosa y metaplasia de células caliciformes , así como lesiones displásicas y carcinoma en pacientes de alto riesgo con adenocarcinoma de pulmón . [24] Las mutaciones en PXN se han asociado con un mayor crecimiento tumoral, proliferación celular e invasión de tejidos de cáncer de pulmón. [25]

Durante la transformación del tumor, un hallazgo constante es que la proteína paxilina se recluta y fosforila . [26] La paxilina desempeña un papel en la vía de señalización de la tirosina quinasa MET, que está regulada positivamente en muchos cánceres. [27]

Interacciones

Se ha demostrado que Paxillin interactúa con:

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos