Los canales iónicos dependientes de voltaje son una clase de proteínas transmembrana que forman canales iónicos que se activan por cambios en el potencial eléctrico de membrana cerca del canal. El potencial de membrana altera la conformación de las proteínas del canal, regulando su apertura y cierre. Las membranas celulares son generalmente impermeables a los iones , por lo que deben difundir a través de la membrana a través de canales proteicos transmembrana. Tienen un papel crucial en las células excitables como los tejidos neuronales y musculares, permitiendo una despolarización rápida y coordinada en respuesta al desencadenante de un cambio de voltaje . Los canales iónicos dependientes de voltaje, que se encuentran a lo largo del axón y en la sinapsis , propagan direccionalmente señales eléctricas. Los canales iónicos dependientes de voltaje suelen ser específicos de iones y se han identificado canales específicos para iones de sodio (Na + ), potasio (K + ), calcio (Ca 2+ ) y cloruro (Cl − ). [1] La apertura y el cierre de los canales se desencadenan al cambiar la concentración de iones y, por tanto, el gradiente de carga, entre los lados de la membrana celular. [2]
Los canales iónicos dependientes de voltaje generalmente están compuestos por varias subunidades dispuestas de tal manera que hay un poro central a través del cual los iones pueden viajar a favor de sus gradientes electroquímicos . Los canales tienden a ser específicos de iones, aunque a veces pueden viajar a través de ellos iones de tamaño y carga similares. La funcionalidad de los canales iónicos dependientes de voltaje se atribuye a sus tres unidades discretas principales: el sensor de voltaje, el poro o vía conductora y la puerta. [3] Los canales de Na + , K + y Ca 2+ están compuestos de cuatro dominios transmembrana dispuestos alrededor de un poro central; estos cuatro dominios son parte de una única subunidad α en el caso de la mayoría de los canales de Na + y Ca 2+ , mientras que hay cuatro subunidades α, cada una de las cuales contribuye con un dominio transmembrana, en la mayoría de los canales de K + . [4] Todos los segmentos que atraviesan la membrana, denominados S1-S6, toman la forma de hélices alfa con funciones especializadas. Los segmentos transmembrana quinto y sexto (S5 y S6) y el bucle de poros desempeñan la función principal de conducción iónica, que comprende la puerta y el poro del canal, mientras que S1-S4 sirven como región de detección de voltaje. [3] Las cuatro subunidades pueden ser idénticas o diferentes entre sí. Además de las cuatro subunidades α centrales, también existen subunidades β reguladoras, con actividad oxidorreductasa , que se encuentran en la superficie interna de la membrana celular y no atraviesan la membrana, y que están coensambladas con las subunidades α en el retículo endoplasmático . [5]
Los estudios estructurales cristalográficos de un canal de potasio han demostrado que, cuando se introduce una diferencia de potencial sobre la membrana, el campo eléctrico asociado induce un cambio conformacional en el canal de potasio. El cambio conformacional distorsiona la forma de las proteínas del canal lo suficiente como para que la cavidad o canal se abra para permitir que se produzca una entrada o salida a través de la membrana. Este movimiento de iones a favor de sus gradientes de concentración genera posteriormente una corriente eléctrica suficiente para despolarizar la membrana celular.
Los canales de sodio y los canales de calcio dependientes de voltaje están formados por un único polipéptido con cuatro dominios homólogos. Cada dominio contiene 6 hélices alfa que atraviesan la membrana . Una de estas hélices, S4, es la hélice sensora de voltaje. [6] El segmento S4 contiene muchas cargas positivas, de modo que una carga positiva alta fuera de la celda repele la hélice, manteniendo el canal en su estado cerrado.
En general, la porción de detección de voltaje del canal iónico es responsable de la detección de cambios en el potencial transmembrana que desencadenan la apertura o el cierre del canal. Generalmente se cree que las hélices alfa S1-4 cumplen esta función. En los canales de potasio y sodio, las hélices S4 sensibles al voltaje contienen residuos de lisina o arginina cargados positivamente en motivos repetidos. [3] En su estado de reposo, la mitad de cada hélice S4 está en contacto con el citosol celular. Tras la despolarización, los residuos cargados positivamente en los dominios S4 se mueven hacia la superficie exoplásmica de la membrana. Se cree que las primeras 4 argininas representan la corriente de activación, moviéndose hacia el disolvente extracelular tras la activación del canal en respuesta a la despolarización de la membrana. El movimiento de 10 a 12 de estas cargas positivas unidas a proteínas desencadena un cambio conformacional que abre el canal. [4] Actualmente no se ha acordado el mecanismo exacto por el cual se produce este movimiento; sin embargo, los modelos canónico, transportador, de remo y retorcido son ejemplos de teorías actuales. [7]
El movimiento del sensor de voltaje desencadena un cambio conformacional de la puerta de la vía conductora, controlando el flujo de iones a través del canal. [3]
La principal parte funcional del dominio proteico sensible al voltaje de estos canales generalmente contiene una región compuesta por hélices S3b y S4, conocida como "paleta" debido a su forma, que parece ser una secuencia conservada , intercambiable en una amplia variedad de células y especies. También se ha encontrado una paleta sensora de voltaje similar en una familia de fosfatasas sensibles al voltaje en varias especies. [8] La ingeniería genética de la región de la paleta de una especie de arqueobacteria que habita en volcanes en los canales de potasio del cerebro de rata da como resultado un canal iónico completamente funcional, siempre que se reemplace toda la paleta intacta. [9] Esta " modularidad " permite el uso de sistemas modelo simples y económicos para estudiar la función de esta región, su papel en la enfermedad y el control farmacéutico de su comportamiento en lugar de limitarse a sistemas mal caracterizados, costosos y/o difíciles de estudiar. preparativos. [10]
Aunque los canales iónicos dependientes de voltaje generalmente se activan mediante la despolarización de la membrana , algunos canales, como los canales iónicos de potasio rectificadores hacia el interior , se activan mediante hiperpolarización .
Se cree que la puerta está acoplada a las regiones de detección de voltaje de los canales y parece contener una obstrucción mecánica al flujo de iones. [11] Si bien se ha acordado que el dominio S6 es el segmento que actúa como esta obstrucción, se desconoce su mecanismo exacto. Las posibles explicaciones incluyen: el segmento S6 realiza un movimiento similar a una tijera que permite que los iones fluyan a través de él, [12] el segmento S6 se divide en dos segmentos permitiendo el paso de los iones a través del canal, [13] o el canal S6 sirve como puerta en sí . [14] Aún se desconoce el mecanismo por el cual el movimiento del segmento S4 afecta al del S6, sin embargo se teoriza que existe un enlazador S4-S5 cuyo movimiento permite la apertura de S6. [3]
La inactivación de los canales iónicos se produce unos milisegundos después de su apertura. Se cree que la inactivación está mediada por una puerta intracelular que controla la apertura del poro en el interior de la célula. [15] Esta puerta está modelada como una bola atada a una cadena flexible . Durante la inactivación, la cadena se pliega sobre sí misma y la bola bloquea el flujo de iones a través del canal. [16] La inactivación rápida está directamente relacionada con la activación causada por los movimientos intramembrana de los segmentos S4, [17] aunque se desconoce el mecanismo que vincula el movimiento de S4 y la activación de la puerta de inactivación.
Los canales de sodio tienen propiedades funcionales similares en muchos tipos de células diferentes. Si bien se han identificado diez genes humanos que codifican los canales de sodio, su función normalmente se conserva entre especies y diferentes tipos de células. [17]
Con dieciséis genes diferentes identificados para los canales de calcio humanos, este tipo de canal difiere en su función entre los tipos de células. Los canales de Ca 2+ producen potenciales de acción de manera similar a los canales de Na + en algunas neuronas. También desempeñan un papel en la liberación de neurotransmisores en las terminaciones nerviosas presinápticas . En la mayoría de las células, los canales de Ca 2+ regulan una amplia variedad de procesos bioquímicos debido a su papel en el control de las concentraciones de Ca 2+ intracelular . [13]
Los canales de potasio son la clase más grande y diversa de canales dependientes de voltaje, con más de 100 genes humanos que codifican. Estos tipos de canales difieren significativamente en sus propiedades de activación; algunos se inactivan extremadamente lentamente y otros se inactivan extremadamente rápido. Esta diferencia en el tiempo de activación influye en la duración y la velocidad de activación del potencial de acción, lo que tiene un efecto significativo en la conducción eléctrica a lo largo de un axón, así como en la transmisión sináptica. Los canales de potasio difieren en estructura de los otros canales en que contienen cuatro subunidades polipeptídicas separadas, mientras que los otros canales contienen cuatro dominios homólogos pero en una sola unidad polipeptídica. [7]
Los canales de cloruro están presentes en todo tipo de neuronas. Con la responsabilidad principal de controlar la excitabilidad, los canales de cloruro contribuyen al mantenimiento del potencial de reposo celular y ayudan a regular el volumen celular. [1]
Los canales de protones dependientes de voltaje transportan corrientes mediadas por iones de hidrógeno en forma de hidronio y se activan mediante despolarización de manera dependiente del pH . Su función es eliminar el ácido de las células. [18] [19] [20]
Los estudios filogenéticos de proteínas expresadas en bacterias revelaron la existencia de una superfamilia de canales de sodio dependientes de voltaje. [21] Estudios posteriores han demostrado que una variedad de otros canales iónicos y transportadores están filogenéticamente relacionados con los canales iónicos dependientes de voltaje, que incluyen: