La familia de canales catiónicos de policistina (PCC) (TC# 1.A.5) consta de varios transportadores que varían en tamaño desde 500 a más de 4000 residuos de amino acilo (aas) de longitud y exhiben entre 5 y 18 segmentos transmembrana (TMS). Esta familia es un constituyente de la superfamilia de canales iónicos activados por voltaje (VIC) . Estos transportadores generalmente catalizan la exportación de cationes. Se puede encontrar una lista representativa de proteínas que pertenecen a la familia PCC en la base de datos de clasificación de transportadores. [1]
Hay varias estructuras cristalinas disponibles para los miembros de la familia PCC. Algunos de estos incluyen:
PKD1: PDB : 1B4R
Enfermedad poliquística del riñón 2-like 1 proteína: PDB : 3TE3 , 4GIF
PKD2: PDB : 2KLD , 2KLE , 3HRN , 3HRO , 2KQ6 , 2Y4Q
La policistina 1 humana es una proteína enorme de 4303 residuos de amino acilo (aas). Su segmento repetido rico en leucina (LRR) se encuentra en muchas proteínas. Según la descripción de UniProt , la policistina 1 contiene 16 dominios de poliquistosis renal (PKD), un dominio de receptor de LDL de clase A, un dominio de la familia de lectinas de tipo C y 16-18 TMS putativos en posiciones entre los residuos 2200 y 4100. [2 ] Sin embargo, las imágenes de microscopía de fuerza atómica han revelado la estructura de dominio de la policistina-1. [3] Muestra similitudes de secuencia mínimas, pero una organización de dominio y una topología de membrana similares con canales catiónicos establecidos, como las proteínas de la familia del potencial receptor transitorio (TRP) y de los canales iónicos dependientes de voltaje (VIC) (TC# 1.A.4 y TC # 1.A.1, respectivamente). Sin embargo, PSI-BLAST sin iteraciones no detecta estas similitudes. El complejo PKD2L1-PKD1L3 percibe el sabor amargo. La alteración del complejo PKD2-PKD1, responsable de la mecanosensación , conduce al desarrollo de ADPKD (enfermedad renal poliquística autosómica dominante). [4] Además de modular la actividad del canal y los eventos de señalización relacionados, los CRD (dominios reguladores C-terminales) de PKD2 y PKD2L1 desempeñan un papel central en la oligomerización del canal . Estas proteínas parecen formar trímeros. [5]
Se ha demostrado que la policistina-L es un canal catiónico (Na + , K + y Ca 2+ ) que se activa por Ca 2+ , mientras que la policistina-2 se ha caracterizado como un canal catiónico permeable al Ca 2+ . Dos miembros de la familia PCC (policistina 1 y 2; PKD1 y 2) están mutados en la enfermedad renal poliquística autosómica dominante humana, y la policistina-L, muy similar y probablemente ortóloga a PKD2, está eliminada en ratones con defectos renales y retinianos. PKD1 y 2 interactúan para formar el canal catiónico no selectivo in vitro, pero PKD2 puede formar canales en ausencia de cualquier otra proteína asociada. La policistina-2 transporta una variedad de cationes orgánicos ( dimetilamina , tetraetilamonio , tetrabutilamonio , tetrapropilamonio, tetrapentenilamonio). Se estimó que el diámetro del canal era de al menos 1,1 Å. [6] Se informa que ambas son proteínas de membrana integrales con 7-11 TMS (PKD1) y 6 TMS (PKD2), respectivamente. Comparten una región homóloga de aproximadamente 400 residuos (residuos 206-623 en PKD2; residuos 3656-4052 en PKD1) que incluye cinco TMS de ambas proteínas. Este bien puede ser el dominio del canal. Se ha demostrado que PKD2 y policistina-L exhiben actividad de canal dependiente de voltaje, pH y cationes divalentes. [7] [8] La PKD1 puede funcionar principalmente en la regulación, activando y estabilizando el canal de policistina-2. [9]
Las policistinas 2 y 3 del potencial receptor transitorio (TRP) (TRPP2 y 3) son miembros homólogos de la superfamilia de canales catiónicos TRP, pero tienen diferentes funciones fisiológicas. TRPP2 es parte de un sensor de flujo y es defectuoso en la poliquistosis renal autosómica dominante y está implicado en el desarrollo de asimetría izquierda-derecha. TRPP3 está implicado en el sabor amargo de las células bipolares de las papilas gustativas de la lengua y en la regulación del potencial de acción sensible al pH en las neuronas que rodean el canal central de la médula espinal. TRPP3 está presente en células excitables y no excitables de diversos tejidos, como la retina, el cerebro, el corazón, los testículos y los riñones. [10] [11]
Se ha demostrado que la proteína TRP-ML1 (mucolipina-1) es un canal catiónico monovalente lisosomal que sufre una escisión proteolítica inactivante. [12] Muestra una mayor similitud de secuencia con la región transmembrana de policistina 2 que con los miembros de la familia TRP-CC (TC# 1.A.4). Por tanto, se incluye en la familia anterior. Tanto la familia PCC como la TRP-CC son miembros de la superfamilia VIC .
La alfa actinina es una proteína que agrupa actina y se sabe que regula varios tipos de canales iónicos. La electrofisiología de la bicapa lipídica más plana mostró que TRPP3 exhibe actividades de canal catiónico que se ven sustancialmente aumentadas por la alfa-actinina. La asociación TRPP3-alfa-actinina se documentó mediante coinmunoprecipitación utilizando células y tejidos nativos, dos híbridos de levadura y ensayos de unión in vitro. [11] TRPP3 es abundante en el cerebro del ratón, donde se asocia con la alfa-actinina-2. La alfa actinina une TRPP3 al citoesqueleto y regula positivamente la función de su canal.
La poliquistosis renal autosómica recesiva es causada por mutaciones en PKHD1, que codifica la proteína similar al receptor de membrana fibrocistina/poliductina (FPC) (Q8TCZ9, 4074aaa). FPC se asocia con los cilios primarios de las células epiteliales y se co-localiza con el producto del gen Pkd2 policistina-2 (PC2). Kim y cols. (2008) han concluido que existe una interacción funcional y molecular entre FPC y PC2 in vivo. [13]
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