La ATP citrato sintasa (también ATP citrato liasa (ACLY) ) es una enzima que en animales representa un paso importante en la biosíntesis de ácidos grasos . [2] Al convertir el citrato en acetil-CoA , la enzima vincula el metabolismo de los carbohidratos , que produce citrato como intermediario , con la biosíntesis de ácidos grasos , que consume acetil-CoA. [3] En las plantas, la ATP citrato liasa genera precursores citosólicos de acetil-CoA de miles de metabolitos especializados , incluidas ceras , esteroles y policétidos . [4]
La ATP citrato liasa es la principal enzima responsable de la síntesis de acetil-CoA citosólica en muchos tejidos. La enzima es un tetrámero de subunidades aparentemente idénticas. En animales, el producto, acetil-CoA, se utiliza en varias vías biosintéticas importantes, incluidas la lipogénesis y la colesterogénesis . [5] Es activado por la insulina. [6]
En las plantas, la ATP citrato liasa genera acetil-CoA para metabolitos sintetizados citosólicamente; El acetil-CoA no se transporta a través de las membranas subcelulares de las plantas. Dichos metabolitos incluyen: ácidos grasos alargados (utilizados en aceites de semillas, fosfolípidos de membrana , restos ceramida de esfingolípidos , cutícula , cutina y suberina ); flavonoides ; ácido malónico ; fenólicos acetilados , alcaloides , isoprenoides , antocianinas y azúcares ; e isoprenoides derivados de mevalonato (p. ej., sesquiterpenos , esteroles, brasinoesteroides ); derivados de malonilo y acilo (d-aminoácidos, flavonoides malonilados, proteínas aciladas, preniladas y malonadas). [4] La biosíntesis de novo de ácidos grasos en plantas ocurre en plastidios ; por tanto, la ATP citrato liasa no es relevante para esta vía.
La ATP citrato liasa es responsable de catalizar la conversión de citrato y coenzima A (CoA) en acetil-CoA y oxaloacetato , impulsada por la hidrólisis del ATP . [3] En presencia de ATP y CoA, la citrato liasa cataliza la escisión del citrato para producir acetil CoA, oxaloacetato , adenosín difosfato (ADP) y ortofosfato (P i ):
Esta enzima recibió anteriormente el número CE 4.1.3.8. [7]
La enzima es citosólica en plantas [4] y animales. [8] [9]
La enzima se compone de dos subunidades en plantas verdes (incluidas Chlorophyceae , Marchantimorpha, Bryopsida , Pinaceae , monocotiledóneas y eudicotiledóneas ), especies de hongos , glaucofitos , Chlamydomonas y procariotas .
Las enzimas ACL animales son homoméricas; Probablemente se produjo una fusión de los genes ACLA y ACLB en las primeras etapas de la historia evolutiva de este reino. [4]
La ATP citrato liasa de mamíferos tiene un dominio de unión a citrato N-terminal que adopta un pliegue de Rossmann , seguido de un dominio de unión a CoA y un dominio de CoA-ligasa y finalmente un dominio de citrato sintasa C-terminal . La hendidura entre los dominios de unión de CoA y citrato sintasa forma el sitio activo de la enzima, donde se unen tanto el citrato como la acetil-coenzima A.
En 2010, se determinó una estructura de ATP citrato liasa humana truncada mediante difracción de rayos X con una resolución de 2,10 Å . [3] En 2019, se determinó mediante cristalografía de rayos X una estructura de longitud completa de ACLY humana en complejo con los sustratos coenzima A, citrato y Mg.ADP con una resolución de 3,2 Å. [1] Además, en 2019 se determinó mediante métodos crio-EM una estructura de longitud completa de ACLY en complejo con un inhibidor con una resolución de 3,7 Å. [10] Estructuras adicionales de ACLY-A/B heteromérico de la bacteria verde del azufre Chlorobium limicola y la arqueona Methanosaeta concilii muestran que la arquitectura de ACLY se conserva evolutivamente . [1] Las estructuras ACLY de longitud completa mostraron que la proteína tetramérica se oligomeriza a través de su dominio C-terminal. El dominio C-terminal no se había observado en las estructuras cristalinas truncadas determinadas previamente. La región C-terminal de ACLY se ensambla en un módulo tetramérico que es estructuralmente similar a la citril-CoA liasa (CCL) que se encuentra en bacterias de ramificación profunda. [1] [11] Este módulo CCL cataliza la escisión del intermedio citril-CoA en los productos acetil-CoA y oxaloacetato. En 2019, también se informaron estructuras crio-EM de ACLY humana, solas o unidas a sustratos o productos. [12] [13] ACLY forma un homotetrámero con un módulo rígido de homología de citrato sintasa (CSH), flanqueado por cuatro dominios flexibles de homología de acetil-CoA sintetasa (ASH); CoA está unida a la interfaz CSH-ASH en conformaciones productivas o improductivas mutuamente excluyentes. La estructura de un mutante catalítico de ACLY en presencia de sustratos de ATP, citrato y CoA revela un intermedio de CoA y fósforo-citrato en el dominio N-terminal. Las estructuras crio-EM de productos unidos a ACLY y sustratos unidos a ACLY también se determinaron a 3,0 Å y 3,1 Å. Se determinó una estructura EM del mutante E599Q en complejo con CoA y fosfocitrato intermedio con una resolución de 2,9 Å. La comparación entre estas estructuras de apo-ACLY y los ligandos unidos a ACLY demostró cambios conformacionales en el dominio ASH (dominio N-terminal) cuando se unen diferentes ligandos.
La acción de la enzima puede ser inhibida por el conjugado de coenzima A del ácido bempedoico , un compuesto que reduce el colesterol LDL en humanos. [14] El medicamento fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en febrero de 2020 para su uso en los Estados Unidos.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .
