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ALOX15

La araquidonato 15-lipoxigenasa del conejo europeo

ALOX15 (también denominada araquidonato 15-lipoxigenasa, 15-lipoxigenasa-1, 15-LO-1, 15-LOX-1) es, como otras lipoxigenasas , una enzima seminal en el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados a una amplia gama de productos fisiológica y patológicamente importantes. ▼ Función del gen

Kelavkar y Badr (1999) afirmaron que el producto del gen ALOX15 está implicado en la antiinflamación, la remodelación de la membrana y el desarrollo/metástasis del cáncer. Kelavkar y Badr (1999) describieron experimentos que arrojaron datos que respaldaban la hipótesis de que la pérdida del gen TP53, o las actividades de ganancia de función resultantes de la expresión de sus formas mutantes, regulan la actividad del promotor ALOX15 en humanos y en ratones, aunque de maneras direccionalmente opuestas. Estos estudios definieron un vínculo directo entre la actividad del gen ALOX15 y un gen supresor de tumores establecido ubicado en una proximidad cromosómica cercana. Kelavkar y Badr (1999) se refirieron a esto como evidencia de que la 15-lipoxigenasa es un gen mutador. ▼ Mapeo

Mediante el análisis de PCR de un panel de ADN híbrido somático de hámster-humano, Funk et al. (1992) demostraron que los genes de la 12-lipoxigenasa y la 15-lipoxigenasa están ubicados en el cromosoma humano 17, mientras que la lipoxigenasa menos relacionada (5-lipoxigenasa) estaba mapeada en el cromosoma 10.

Kelavkar y Badr (1999) afirmaron que el gen ALOX15 se encuentra en el cromosoma 17p13.3, muy cerca del gen supresor de tumores TP53 (191170). En los seres humanos, está codificado por el gen ALOX15 , ubicado en el cromosoma 17p 13.3. [5] Este gen de 11 kilo pares de bases consta de 14 exones y 13 intrones que codifican una proteína de 75 kilodaltons compuesta por 662 aminoácidos. La 15-LO debe distinguirse de otra enzima 15-lipoxigenasa humana, ALOX15B (también denominada 15-lipoxigenasa-2). [6] Los ortólogos de ALOX15, denominados Alox15, están ampliamente distribuidos en especies animales y vegetales, pero comúnmente tienen diferentes actividades enzimáticas y producen productos algo diferentes a los de ALOX15.

Nomenclatura

La ALOX15 humana se denominó inicialmente araquidonato 15-lipoxigenasa o 15-lipoxigenasa, pero estudios posteriores descubrieron una segunda enzima humana con actividad 15-lipoxigenasa, así como varias enzimas Alox15 de mamíferos no humanos que están estrechamente relacionadas con la ALOX15 humana y, por lo tanto, son ortólogas de la misma. Muchas de las últimas enzimas Alox15 poseen, no obstante, actividad predominante o exclusiva de 12-lipoxigenasa en lugar de 15-lipoxigenasa. En consecuencia, la ALOX15 humana se conoce ahora como araquidonato-15-lipoxigenasa-1, 15-lipoxigenasa-1, 15-LOX-1, 15-LO-1, 12/15-lipoxigenasa humana, araquidonato 12-lipoxigenasa de tipo leucocitario o araquidonato omega-6 lipoxigenasa. La segunda 15-lipoxigenasa humana descubierta, un producto del gen ALOX15B , se denomina ALOX15B, araquidonato 15-lipoxigenasa 2, 15-lipoxigenasa-2, 15-LOX-2, 15-LO-2, araquidonato 15-lipoxigenasa tipo II, araquidonato 15-lipoxigenasa, segundo tipo, y araquidonato 15-lipoxigenasa; y los ortólogos de roedores de ratón, rata y conejo de la ALOX15 humana, que comparten un 74-81% de identidad de aminoácidos con la enzima humana, se denominan comúnmente Alox15, 12/15-lipoxigenasa, 12/15-LOX o 12/15-LO). [5] [6]

Los genes humanos ALOX15 y ALOX15B están ubicados en el cromosoma 17; sus proteínas producto tienen una identidad de secuencia de aminoácidos de solo ~38%; también difieren en los ácidos grasos poliinsaturados que prefieren como sustratos y exhiben diferentes perfiles de producto cuando actúan sobre los mismos sustratos. [6] [7]

Distribución de tejidos

La proteína ALOX15 humana se expresa en gran medida en los eosinófilos y reticulocitos de la sangre circulante , las células epiteliales de las vías respiratorias bronquiales, las células epiteliales mamarias, las células de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin , las células epiteliales de la córnea y las células dendríticas ; se expresa con menor fuerza en los macrófagos alveolares , los mastocitos tisulares, los fibroblastos tisulares , los neutrófilos de la sangre circulante , las células endoteliales vasculares , las células de la membrana sinovial de las articulaciones , el líquido seminal , las células del epitelio de la próstata y las células epiteliales ductales mamarias. [8] [9] [10] [11]

La distribución de Alox15 en primates subhumanos y, en particular, roedores, difiere significativamente de la de ALOX15 humana; esto, junto con su diferente formación de producto principal (por ejemplo, 12-HETE en lugar de 15-HETE), ha hecho que los hallazgos de las funciones de Alox15 en modelos de rata, ratón o conejo sean difíciles de extrapolar a la función de ALOX15 en humanos. [6]

Actividades enzimáticas

Actividad de la lipooxigenasa

Las enzimas ALOX15 y Alox15 son dioxigenasas que no contienen hemo y que contienen hierro . Por lo general, catalizan la unión del oxígeno molecular O
2como residuo de peróxido de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que contienen dos enlaces dobles carbono-carbono que, para el ALOX15 humano, se encuentran entre los carbonos 10 y 9 y 7 y 6, numerados contando hacia atrás desde el último carbono u omega (es decir, ω) en el extremo metilo del PUFA (estos carbonos también se denominan ω-10 y ω-9 y ω-7 y ω-6). En los PUFA que no tienen un tercer enlace doble carbono-carbono entre sus carbonos ω-13 y ω-12, el ALOX15 humano forma intermediarios de peróxido ω-6; en los PUFA que sí tienen este tercer enlace doble, el ALOX15 humano produce el intermediario de peróxido ω-6, pero también pequeñas cantidades del intermediario de peróxido ω-9. Las enzimas Alox15 de roedores, por el contrario, producen casi exclusivamente intermediarios de peróxido ω-9. Al mismo tiempo, las enzimas ALOX15 y Alox15 de roedores reorganizan los enlaces dobles carbono-carbono para llevarlos a la configuración 1 S -hidroxi-2 E ,4 Z - dieno . Las enzimas ALOX15 y Alox15 actúan con un alto grado de estereoespecificidad para formar productos que posicionan el residuo hidroperoxi en la configuración del estereoisómero S. [12]

Actividad de lipohidroperoxidasa

La ALOX15 humana también puede convertir el intermediario PUFA peroxi en un éter cíclico con un anillo de tres átomos, es decir, un intermediario epóxido que es atacado por una molécula de agua para formar productos PUFA epoxi-hidroxi. [6] Las eoxinas estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo. [13]

Actividad de la leucotrieno sintasa

El epóxido PUFA del ácido araquidónico producido por ALOX15, la eoxina A4, también se puede conjugar con glutatión para formar la eoxina B4, cuyo producto puede metabolizarse aún más a la eoxina C4 y la eoxina D4. [6]

Sustratos, metabolitos de sustratos y actividades de metabolitos

Entre sus sustratos fisiológicos, las enzimas ALOX15 humanas y de roedores actúan sobre el ácido linoleico , ácido alfa-linolénico , ácido gamma-linolénico , ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico cuando se presentan no solo como ácidos libres sino también cuando se incorporan como ésteres en fosfolípidos , glicéridos o ésteres de colesterilo . La enzima humana es particularmente activa sobre el ácido linoleico, prefiriéndolo al ácido araquidónico. Es menos activa sobre los PUFA que son ésteres dentro de los lípidos citados. [6]

Ácido araquidónico

El ácido araquidónico (AA) tiene dobles enlaces entre los carbonos 5-6, 8-9, 11-12 y 14-15; estos dobles enlaces están en una configuración cis o Z en lugar de una configuración trans o E. ALOX15 agrega un residuo hidroperoxi a AA en los carbonos 15 y en menor medida 12 para formar ácido 15( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (15( S )-HpETE) y ácido 12( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14Z-eicosatetraenoico (12( S )-HpETE); La enzima purificada produce 15( S )-HpETE y 12( S )-HpETE en una proporción de producto de ~4-9 a 1. [14] Ambos productos pueden ser reducidos rápidamente por las enzimas glutatión peroxidasa celulares ubicuas a sus análogos hidroxi correspondientes, 15( S )-HETE y 12( S )-HETE . 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE se unen y activan el receptor de leucotrieno B4 2 , activan el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma y en altas concentraciones hacen que las células generen especies reactivas de oxígeno tóxicas ; Uno o más de estos efectos pueden ser al menos en parte responsables de su capacidad para promover respuestas inflamatorias, alterar el crecimiento de varias líneas celulares de cáncer humano, contraer varios tipos de vasos sanguíneos y estimular la fibrosis patológica en las arterias pulmonares y el hígado (ver Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico § 15(S)-HpETE y 15(S)-HETE ). 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE se esterifican en fosfolípidos de membrana donde pueden almacenarse y posteriormente liberarse durante la estimulación celular. Como un aspecto de este procesamiento, los dos productos se esterifican progresivamente en fosfolípidos de membrana de mitocondrias durante la maduración de glóbulos rojos y, por lo tanto, pueden servir para señalar la degradación de las mitocondrias y la maduración de estos precursores a glóbulos rojos en ratones. Esta vía opera junto con otras dos vías de eliminación de mitocondrias y, por lo tanto, no parece esencial para la maduración de glóbulos rojos de ratón. [6]

El 15-( S )-HpETE y el 15( S )-HETE pueden metabolizarse aún más en diversos productos bioactivos, entre ellos:

Los productos menores de ALOX15, 12-( S )-HpETE y 12( S )-HETE, poseen una amplia gama de actividades. Uno o ambos de estos compuestos estimulan las células al unirse con y activar dos receptores acoplados a proteína G , GPR31 y el receptor 2 de leucotrieno B4 ; 12( S )-HETE también actúa como un antagonista del receptor al unirse pero no estimular el receptor de tromboxano, inhibiendo así las acciones del tromboxano A2 y la prostaglandina H2 (ver Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico § Objetivos del receptor y mecanismos de acción ). Como consecuencia al menos parcial de estas acciones dirigidas al receptor, uno o ambos de los dos productos ALOX15 exhiben actividades proinflamatorias, inductoras de diabetes y vasodilatadoras en modelos animales; actividad promotora del cáncer en células cancerosas humanas cultivadas; y otras acciones (véase Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico § Actividades y posible significado clínico ). Los dos productos también se metabolizan a varios productos bioactivos, entre ellos:

Ácido docosahexaenoico

La ALOX15 humana metaboliza el ácido docosahexaenoico (DHA) a ácido 17 S -Hidroperoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -docosahexaenoico (17 S -HpDHA) y ácido 17 S -hidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -docosahexaenoico (17 S -HDHA). [16] Uno o ambos de estos productos estimulan las líneas celulares de mama y próstata humanas para que proliferen en cultivo y el 17 S -HDHA posee una potente actividad mediadora especializada en prorresolución (ver Mediadores especializados en prorresolución § Resolvininas derivadas de DHA ). [17] [18] [19] [20] Uno o ambos de estos productos pueden metabolizarse enzimáticamente a:

Ácido eicosapentaenoico

La ALOX15 humana metaboliza el ácido eicosapentaenoico a ácido 15 S -hidroperoxi-5 Z ,8 Z , 11 Z , 13 E ,17 E -eicosapentaenoico (15 S -HpEPA) y ácido 15 S -hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17 E -eicosapentaenoico (15 S -HEPA); el 15 S -HEPA inhibe la producción dependiente de ALOX5 del mediador proinflamatorio, LTB4 , en las células y, por lo tanto, puede cumplir una función antiinflamatoria. [21] Estos productos pueden metabolizarse aún más a:

Ácido docosapentaenoico n-3

Las células humanas y los tejidos de ratón metabolizan el ácido docosapentaenoico n-3 (es decir, ácido 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosapentaenoico o ácido clupanodónico ) en una serie de productos que se han clasificado como mediadores especializados de la proresolvina. Basándonos en la analogía del metabolismo del ácido docosahexaenoico con la resolución de las D, se presume que una 15-lipoxigenasa, probablemente la ALOX15 en humanos, contribuye a este metabolismo. Estos productos, denominados n-3 Resolven D (RvD n-3 ), son:

Ácido linoleico

La 15-LOX-1 humana prefiere el ácido linoleico al ácido araquidónico como su sustrato primario, oxigenándolo en el carbono 13 para formar ácido 13( S )-hidroperoxi-9 Z ,11 E -octadecenoico (13-HpODE o 13( S )-HpODE) que luego puede reducirse al derivado hidroxi correspondiente, 13( S )-HODE o 13-HODE (ver Ácido 13-hidroxioctadecadienoico ). Además de 13( S )-HpODE, los ortólogos no humanos de 15-LOX1 como el 12/15-LOX de ratón y el 15-LOX de soja metabolizan el ácido linoleico a ácido 9-hidroperoxi-10 E , 12 Z -octadecenoico (9-HpODE o 9( S )-HpODE), que se convierte rápidamente en 9( S )-HODE (9-HODE) (véase Ácido 9-hidroxioctadecadienoico ). [22] [23] 13( S )-HODE actúa a través de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas y los receptores TRPV1 y GPR132 humanos para estimular una variedad de respuestas relacionadas con la maduración de monocitos, el metabolismo de lípidos y la activación neuronal (véase Ácido 13-hidroxioctadecadienoico § Actividades ); El 9( S )-HODE es un marcador de enfermedades que implican estrés oxidativo y puede contribuir a esta enfermedad, así como a la percepción del dolor y la aterosclerosis (véase Ácido 9-hidroxioctadecadienoico § Relevancia biológica y clínica de los 9-HODE). Los dos HODE pueden metabolizarse aún más a sus cetonas , ácido 13-oxo-9 Z ,11 E -octadecenoico y ácido 9-oxo-10 E , 12 Z -octadecenoico; estas cetonas se han implicado como biomarcadores y posibles contribuyentes al componente inflamatorio de la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer , la esteatohepatitis y otras afecciones patológicas. [24]

Ácido dihomo-γ-linolénico

Los neutrófilos humanos, presumiblemente utilizando su ALOX 15, metabolizan el ácido dihomo-γ-linolénico (ácido 8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatrienoico) a ácido 15 S -hidroperoxi-8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatrienoico y ácido 15 S -hidroxi-8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatrienoico (15 S -HETrE). El 15 S -HETrE posee actividad antiinflamatoria. [21] [25]

Estudios de manipulación genética

Los ratones deficientes en su gen 12/15-lipoxigenasa (Alox15) exhiben una respuesta inflamatoria prolongada junto con varios otros aspectos de una respuesta inflamatoria patológicamente mejorada en modelos experimentales de lesión de la córnea , inflamación de las vías respiratorias y peritonitis . Estos ratones también muestran una tasa acelerada de progresión de la aterosclerosis, mientras que los ratones hechos para sobreexpresar 12/15-lipoxigenasa exhiben una tasa retardada de desarrollo de la aterosclerosis. Los conejos que sobreexpresaron Alox15 exhibieron una destrucción tisular y pérdida ósea reducidas en un modelo de periodontitis . Finalmente, los ratones de control, pero no los ratones deficientes en 12/15-lipoxigenasa respondieron a la administración de ácido eicospentaenoico disminuyendo el número de lesiones en un modelo de endometriosis . [26] Estos estudios indican que la supresión de la inflamación es una función principal de la 12/15-lipoxigenasa y los mediadores prorresolutivos especializados que produce en roedores; Aunque la 12/15-lipoxigenasa de roedores difiere de la ALOX15 humana en el perfil de los metabolitos de PUFA que produce, así como en varios otros parámetros (por ejemplo, la distribución tisular), estos estudios genéticos permiten que la ALOX15 humana y los mediadores pro-resolución especializados que produce puedan desempeñar una función antiinflamatoria principal similar en humanos.

Importancia clínica

Enfermedades inflamatorias

Un número enorme y creciente de estudios en modelos animales sugieren que la 15-LOX-1 y sus metabolitos lipoxina, resolvina y protectina (ver Mediadores pro-resolutivos especializados ) inhiben, limitan y resuelven diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo periodontitis , peritonitis , sepsis y otras respuestas inflamatorias inducidas por patógenos; en eczema , artritis , asma , fibrosis quística , aterosclerosis e inflamación del tejido adiposo ; en la resistencia a la insulina que ocurre en la obesidad que está asociada con la diabetes y el síndrome metabólico ; y en la enfermedad de Alzheimer . [27] [28] [29] [30] [31] Si bien aún no se ha demostrado que estos estudios se traduzcan a enfermedades humanas, se han fabricado y probado resolvinas y lipoxinas sintéticas de primera y segunda generación, que a diferencia de sus análogos naturales, son relativamente resistentes a la inactivación metabólica, como inhibidores de la inflamación en modelos animales. [32] Estos análogos sintéticos pueden resultar clínicamente útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias humanas citadas.

Se cree que la acción metabólica de la 15-LOX-1, al metabolizar los ácidos grasos poliinsaturados ω-3, el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico, en 17-HpDHA, 17-HDHA y las resolvinas y protectinas, es un mecanismo por el cual los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 de la dieta, en particular el aceite de pescado , actúan para mejorar la inflamación, las enfermedades relacionadas con la inflamación y ciertos tipos de cáncer. [11] [27]

Asma

Se ha sugerido que la 15-LOX-1 y sus metabolitos 5-oxo-15-hidroxi-ETE y eoxina son posibles contribuyentes y, por lo tanto, objetivos para el estudio y tratamiento futuro del asma inducido por alérgenos humanos , el asma inducido por aspirina y quizás otras enfermedades alérgicas. [33] [34]

Cáncer

En los cánceres colorrectales, de mama y de riñón, los niveles de 15-LOX-1 son bajos o nulos en comparación con sus contrapartes en los tejidos normales de los cánceres y/o estos niveles disminuyen drásticamente a medida que los cánceres progresan. [10] [27] [35] Estos resultados, así como un estudio del transgén 15-LOX-1 en el cáncer de colon en ratones [36] sugieren pero no prueban [37] que 15-LOX-1 es un supresor de tumores .

Se cree que la 15-LOX-1, al metabolizar los ácidos grasos poliinsaturados ω-3, el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico, en lipoxinas y resolvinas, es un mecanismo por el cual los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 de la dieta, en particular el aceite de pescado, pueden actuar para reducir la incidencia y/o progresión de ciertos tipos de cáncer. [27] De hecho, la capacidad del ácido docosahexaenoico para inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata humanas cultivadas depende totalmente de la expresión de 15-LOX-1 por estas células y parece deberse a la producción de metabolitos de ácido docosahexaenoico por parte de esta enzima, como 17(S)-HpETE, 17(S)-HETE y/o, posiblemente, un isómero de la protectina DX (ácido 10S,17S-dihidroxi-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-docosahexaenoico) [11] [16]

Kelavkar et.al han demostrado que la sobreexpresión aberrante de 15-LO-1 ocurre en el cáncer de próstata humano, particularmente en el cáncer de próstata de alto grado, y en la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (HGPIN), y que el ortólogo murino aumenta en los modelos de ratón genéticamente modificados (GEM) de cáncer de próstata basados ​​en SV40, como LADY y el adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón. La sobreexpresión dirigida de h15-LO-1 (un gen sobreexpresado en el cáncer de próstata humano y HGPIN) en la próstata de ratón es suficiente para promover la proliferación epitelial y el desarrollo de mPIN. Estos resultados respaldan que el 15-LO-1 tiene un papel en la iniciación del tumor de próstata y como un objetivo temprano para las estrategias de prevención dietéticas u otras. El modelo de ratón FLiMP también debería ser útil en cruces con otros modelos GEM para definir aún más las combinaciones de alteraciones moleculares necesarias para la progresión del cáncer de próstata. [38]

Notas

Véase también

Referencias

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