Las pooxitrinas o ácidos grasos poliinsaturados dihidroxi- E , Z , E (dihidroxi- E , Z , E -PUFAs) son metabolitos de PUFA que poseen dos residuos de hidroxilo y tres dobles enlaces conjugados en serie en una configuración cis-trans E , Z , E . Las pooxitrinas, a diferencia de los isómeros con tres dobles enlaces conjugados en una geometría diferente, tienen propiedades únicas de inhibición de plaquetas . La configuración crítica E , Z , E puede estar involucrada en el control de las plaquetas y podría resultar útil en el tratamiento de afecciones y enfermedades humanas que involucran la activación patológica de las plaquetas.
Las pooxitrinas son metabolitos del ácido docosahexaenoico (DHA), el ácido araquidónico (AA) y el ácido α-linolénico (ALA). Las pooxitrinas derivadas del AA se denominan linotrinas. [1]
La protectina DX (PDX) es quizás la poxítrina más destacada. No debe confundirse con su isómero protectina D1 (PD1). La PD1 es estructuralmente idéntica a la PDX, excepto que sus tres dobles enlaces conjugados 11 E ,13 E ,15 Z tienen la configuración E , E , Z. La PDX y la PD1 poseen una potente actividad antiinflamatoria especializada como mediadores pro-resolución (SPM), pero solo la PDX inhibe las respuestas de agregación plaquetaria humana. [2] La actividad antiplaquetaria de la PDX es compartida con varios otros dihidroxi- E , Z , E -PUFA, pero no con dihidroxi-PUFA que tienen una configuración E , E , E o E , E , Z. [1] [3]
Las células producen PDX metabolizando DHA por doble oxigenación con una 15-lipoxigenasa para formar el intermediario 10 R ,17 S -hidroxiperoxi que se reduce a su producto 10 R ,17 S -hidroxilo, PDX, probablemente por la glutatión peroxidasa 1 citosólica (GPX1). [2] El metabolismo en serie por dos lipoxigenasas diferentes o por una lipoxigenasa y un citocromo P45 en un 1 Z ,4 Z ,7 Z -PUFA también puede producir un producto 1,7-dihidroxi 2 E ,4 Z ,6 E .
La linotrina-1 y la linotrina-2 se encuentran entre los cuatro metabolitos isoméricos producidos al incubar ALA con ALOX15B . [6] No está claro hasta qué punto las linotrinas se forman en las células o in vitro.
Los agentes estimulantes como el colágeno dependen de las plaquetas para producir y liberar tromboxano A2 ( TXA2 ) para mediar y/o mejorar su actividad agregante. 10 R ,17 S -diHDHA y PDX en un grado ligeramente menor, inhiben la respuesta de agregación plaquetaria humana al colágeno en concentraciones ≥ 100–200 nanomolares . Esto parece reflejar la capacidad de las poxitrinas para inhibir las actividades de COX-1 y COX-2 , bloqueando así la producción de TXA2 e interfiriendo así con la activación del receptor de tromboxano por TXA2 . [ 1] [3] Las linotrinas parecen utilizar un mecanismo similar y tener potencias similares o ligeramente inferiores. [1] [6] Sin embargo, las linotrinas son de 20 a 100 veces más fuertes en la inhibición de la agregación plaquetaria humana en comparación con 5-HETE y 12-HETE, dos eicosanoides que contienen monohidroxilo que contienen una configuración de doble enlace conjugado E,Z . [7] Todavía se deben probar otras pooxitrinas biológicamente activas, pero se proyecta que poseen actividad antiplaquetaria.