La administración dirigida de medicamentos , a veces llamada administración inteligente de medicamentos , [1] es un método de administración de medicamentos a un paciente de una manera que aumenta la concentración del medicamento en algunas partes del cuerpo en relación con otras. Este medio de administración se basa en gran medida en la nanomedicina, que planea emplear la administración de fármacos mediada por nanopartículas para combatir los inconvenientes de la administración de medicamentos convencional. Estas nanopartículas se cargarían con fármacos y se dirigirían a partes específicas del cuerpo donde sólo hay tejido enfermo, evitando así la interacción con el tejido sano. El objetivo de un sistema de administración de fármacos dirigido es prolongar, localizar, apuntar y tener una interacción farmacológica protegida con el tejido enfermo. El sistema de administración de fármacos convencional es la absorción del fármaco a través de una membrana biológica , mientras que el sistema de liberación dirigida libera el fármaco en forma de dosificación. Las ventajas del sistema de liberación dirigida son la reducción en la frecuencia de las dosis tomadas por el paciente, lo que tiene un efecto más uniforme del fármaco, la reducción de los efectos secundarios del fármaco y la reducción de la fluctuación en los niveles circulantes del fármaco. La desventaja del sistema es el alto coste, que dificulta la productividad, y la reducida capacidad de ajustar las dosis.
Se han desarrollado sistemas de administración de fármacos dirigidos para optimizar las técnicas regenerativas. El sistema se basa en un método que administra una cierta cantidad de un agente terapéutico durante un período prolongado de tiempo en un área enferma específica dentro del cuerpo. Esto ayuda a mantener los niveles necesarios del fármaco en plasma y tejido en el cuerpo, evitando así cualquier daño al tejido sano a través del fármaco. El sistema de administración de medicamentos está altamente integrado y requiere que varias disciplinas, como químicos, biólogos e ingenieros, unan fuerzas para optimizar este sistema. [2]
En los sistemas tradicionales de administración de fármacos, como la ingestión oral o la inyección intravascular, el medicamento se distribuye por todo el cuerpo a través de la circulación sanguínea sistémica . Para la mayoría de los agentes terapéuticos, sólo una pequeña porción del medicamento llega al órgano afectado, como en la quimioterapia, donde aproximadamente el 99% de los medicamentos administrados no llegan al sitio del tumor. [3] La administración dirigida del fármaco busca concentrar el medicamento en los tejidos de interés y al mismo tiempo reducir la concentración relativa del medicamento en los tejidos restantes. Por ejemplo, al evitar los mecanismos de defensa del huésped e inhibir la distribución no específica en el hígado y el bazo, [4] un sistema puede alcanzar el sitio de acción previsto en concentraciones más altas. Se cree que la administración dirigida mejora la eficacia al tiempo que reduce los efectos secundarios .
Al implementar un sistema de liberación dirigida, se deben tener en cuenta los siguientes criterios de diseño del sistema: las propiedades del fármaco, los efectos secundarios de los fármacos, la ruta seguida para la administración del fármaco, el sitio objetivo y la enfermedad.
El creciente desarrollo de nuevos tratamientos requiere un microambiente controlado que se logra únicamente mediante la implementación de agentes terapéuticos cuyos efectos secundarios puedan evitarse con la administración dirigida de medicamentos. Los avances en el campo de la administración dirigida de fármacos al tejido cardíaco serán un componente integral para regenerar el tejido cardíaco. [5]
Hay dos tipos de administración dirigida de fármacos: administración activa de fármacos dirigida, como algunos medicamentos con anticuerpos , y administración pasiva de fármacos dirigida, como el efecto mejorado de permeabilidad y retención (efecto EPR).
Esta capacidad de las nanopartículas para concentrarse en áreas de tejido únicamente enfermo se logra mediante uno o ambos medios de focalización: pasivo o activo.
La focalización pasiva se logra incorporando el agente terapéutico en una macromolécula o nanopartícula que llega pasivamente al órgano objetivo. En la focalización pasiva, el éxito del fármaco está directamente relacionado con el tiempo de circulación. [6] Esto se logra cubriendo la nanopartícula con algún tipo de recubrimiento. Varias sustancias pueden conseguirlo, una de ellas es el polietilenglicol (PEG). Al agregar PEG a la superficie de la nanopartícula, se vuelve hidrófila, lo que permite que las moléculas de agua se unan a las moléculas de oxígeno en el PEG mediante enlaces de hidrógeno. El resultado de este enlace es una película de hidratación alrededor de la nanopartícula que hace que la sustancia sea antifagocítica. Las partículas obtienen esta propiedad debido a las interacciones hidrofóbicas que son naturales del sistema reticuloendotelial (RES) , por lo que la nanopartícula cargada de fármaco puede permanecer en circulación durante un período de tiempo más largo. [7] Para trabajar en conjunto con este mecanismo de focalización pasiva, se ha descubierto que las nanopartículas que tienen un tamaño de entre 10 y 100 nanómetros circulan sistémicamente durante períodos de tiempo más largos. [8]
La orientación activa de nanopartículas cargadas de fármacos mejora los efectos de la orientación pasiva para hacer que la nanopartícula sea más específica de un sitio objetivo. Hay varias formas de lograr la focalización activa. Una forma de apuntar activamente únicamente al tejido enfermo del cuerpo es conocer la naturaleza de un receptor en la célula a la que se dirigirá el fármaco. [9] Luego, los investigadores pueden utilizar ligandos específicos de células que permitirán que la nanopartícula se una específicamente a la célula que tiene el receptor complementario. Se descubrió que esta forma de direccionamiento activo tiene éxito cuando se utiliza transferrina como ligando específico de la célula. [9] La transferrina se conjugó con la nanopartícula para apuntar a células tumorales que poseen mecanismos de endocitosis mediados por receptores de transferrina en su membrana. Se descubrió que este medio de orientación aumenta la absorción, a diferencia de las nanopartículas no conjugadas. Otro ligando específico de célula es el motivo RGD que se une a la integrina αvβ3 . [10] Esta integrina está regulada positivamente en células tumorales y endoteliales activadas. [11] Se ha demostrado que la conjugación de RGD con nanopartículas cargadas de quimioterapia aumenta la absorción de células cancerosas in vitro y la eficacia terapéutica in vivo . [10]
La orientación activa también se puede lograr utilizando magnetoliposomas, que normalmente sirven como agente de contraste en imágenes por resonancia magnética. [9] Por lo tanto, al injertar estos liposomas con un fármaco deseado para administrarlo a una región del cuerpo, el posicionamiento magnético podría ayudar en este proceso.
Además, una nanopartícula podría poseer la capacidad de activarse mediante un desencadenante específico del sitio objetivo, como la utilización de materiales que respondan al pH. [9] La mayor parte del cuerpo tiene un pH neutro y constante. Sin embargo, algunas áreas del cuerpo son naturalmente más ácidas que otras y, por lo tanto, las nanopartículas pueden aprovechar esta capacidad liberando el fármaco cuando encuentra un pH específico. [9] Otro mecanismo desencadenante específico se basa en el potencial redox. Uno de los efectos secundarios de los tumores es la hipoxia , que altera el potencial redox en las proximidades del tumor. Al modificar el potencial redox que desencadena la liberación de la carga útil, las vesículas pueden ser selectivas para diferentes tipos de tumores. [12]
Al utilizar objetivos tanto pasivos como activos, una nanopartícula cargada de fármaco tiene una mayor ventaja sobre un fármaco convencional. Es capaz de circular por todo el cuerpo durante un período prolongado de tiempo hasta que es atraído con éxito hacia su objetivo mediante el uso de ligandos específicos de células, posicionamiento magnético o materiales sensibles al pH. Debido a estas ventajas, los efectos secundarios de los medicamentos convencionales se reducirán en gran medida como resultado de que las nanopartículas cargadas de fármacos afecten sólo al tejido enfermo. [13] Sin embargo, un campo emergente conocido como nanotoxicología teme que las nanopartículas en sí mismas puedan representar una amenaza tanto para el medio ambiente como para la salud humana con sus propios efectos secundarios. [14] La focalización activa también se puede lograr mediante un sistema de focalización de fármacos basado en péptidos. [15]
Existen diferentes tipos de vehículos de administración de medicamentos, como micelas poliméricas, liposomas, transportadores de medicamentos basados en lipoproteínas, transportadores de medicamentos en nanopartículas, dendrímeros, etc. Un vehículo de administración de medicamentos ideal debe ser no tóxico, biocompatible, no inmunogénico y biodegradable. , [5] y debe evitar el reconocimiento por parte de los mecanismos de defensa del huésped [3] .
Los péptidos de la superficie celular proporcionan una forma de introducir la administración de fármacos en una célula diana. [16] Este método se logra mediante la unión del péptido a los receptores de la superficie de las células objetivo, de una manera que evita las defensas inmunes que de otro modo comprometerían una entrega más lenta, sin causar daño al huésped. En particular, los péptidos, como la molécula de adhesión intercelular-1, han demostrado una gran capacidad de unión en una célula diana. Este método ha demostrado cierto grado de eficacia en el tratamiento tanto de enfermedades autoinmunes como de formas de cáncer como resultado de esta afinidad de unión. [17] La administración mediada por péptidos también es prometedora debido al bajo costo de creación de los péptidos, así como a la simplicidad de su estructura.
El vehículo más común utilizado actualmente para la administración dirigida de fármacos es el liposoma . [19] Los liposomas no son tóxicos, no hemolíticos ni inmunogénicos incluso tras inyecciones repetidas; son biocompatibles y biodegradables y pueden diseñarse para evitar mecanismos de eliminación (sistema reticuloendotelial (RES), eliminación renal, inactivación química o enzimática, etc.) [20] [21] Los nanoportadores recubiertos de ligandos a base de lípidos pueden almacenar su carga útil en la cubierta hidrófoba o el interior hidrófilo dependiendo de la naturaleza del fármaco/ agente de contraste que se transporta. [5]
El único problema del uso de liposomas in vivo es su absorción y eliminación inmediata por el sistema RES y su estabilidad relativamente baja in vitro. Para combatir esto, se puede añadir polietilenglicol (PEG) a la superficie de los liposomas. El aumento del porcentaje molar de PEG en la superficie de los liposomas en un 4-10% aumentó significativamente el tiempo de circulación in vivo de 200 a 1000 minutos. [5]
La PEGilación del nanoportador liposomal alarga la vida media de la construcción manteniendo al mismo tiempo el mecanismo de direccionamiento pasivo que comúnmente se confiere a los nanoportadores basados en lípidos. [22] Cuando se utiliza como sistema de administración, la capacidad de inducir inestabilidad en la construcción se explota comúnmente permitiendo la liberación selectiva del agente terapéutico encapsulado en estrecha proximidad al tejido/célula diana in vivo . Este sistema de nanoportadores se usa comúnmente en tratamientos contra el cáncer, ya que la acidez de la masa tumoral causada por una dependencia excesiva de la glucólisis desencadena la liberación del fármaco. [22] [23] [24]
Se han explorado vías desencadenantes endógenas adicionales mediante la explotación de entornos tumorales internos y externos, como especies reactivas de oxígeno, glutatión, enzimas, hipoxia y adenosina-5'-trifosfato (ATP), todos los cuales generalmente están altamente presentes dentro y alrededor. tumores. [25] También se utilizan desencadenantes externos, como luz, ultrasonido de baja frecuencia (LFUS), campos eléctricos y campos magnéticos. [26] En concreto, LFUS ha demostrado una alta eficacia en la activación controlada de varios fármacos en ratones, como el cisplatino y la calceína. [27] [28]
Otro tipo de vehículo de administración de fármacos utilizado son las micelas poliméricas . Se preparan a partir de ciertos copolímeros anfifílicos que constan de unidades monoméricas tanto hidrófilas como hidrófobas. [2] Pueden usarse para transportar medicamentos que tienen poca solubilidad. Este método ofrece poco en términos de control de tamaño o maleabilidad funcional. Se han desarrollado técnicas que utilizan polímeros reactivos junto con un aditivo hidrofóbico para producir micelas más grandes que crean una variedad de tamaños. [29]
Los dendrímeros también son vehículos de reparto a base de polímeros. Tienen un núcleo que se ramifica a intervalos regulares para formar un nanoportador pequeño, esférico y muy denso. [30]
Las partículas biodegradables tienen la capacidad de atacar el tejido enfermo y administrar su carga útil como una terapia de liberación controlada . [31] Se ha descubierto que las partículas biodegradables que contienen ligandos para la selectina P , la selectina endotelial ( selectina E ) y la ICAM-1 se adhieren al endotelio inflamado . [32] Por lo tanto, el uso de partículas biodegradables también se puede utilizar para el tejido cardíaco.
Existen microrobots híbridos de microalgas biocompatibles para la administración activa de fármacos en los pulmones y el tracto gastrointestinal. Los microrobots demostraron su eficacia en pruebas con ratones. En los dos estudios, "se incrustaron motores de algas funcionalizados con nanopartículas recubiertas de membrana celular o tinte fluorescente dentro de una cápsula sensible al pH" y "se adhirieron nanopartículas poliméricas recubiertas de membrana de neutrófilos cargadas de antibióticos a microalgas naturales". [33] [34] [35]
El éxito de la nanotecnología del ADN en la construcción de nanoestructuras diseñadas artificialmente a partir de ácidos nucleicos como el ADN , combinado con la demostración de sistemas para la computación del ADN , ha llevado a la especulación de que se pueden utilizar nanodispositivos artificiales de ácidos nucleicos para dirigir la administración de fármacos basándose en la detección directa de su entorno. . Estos métodos utilizan el ADN únicamente como material estructural y químico, y no aprovechan su papel biológico como portador de información genética. Se han demostrado circuitos lógicos de ácidos nucleicos que podrían usarse como núcleo de un sistema que libera un fármaco sólo en respuesta a un estímulo como un ARNm específico. [36] Además, se ha sintetizado una "caja" de ADN con una tapa controlable utilizando el método del origami de ADN . Esta estructura podría encapsular un fármaco en su estado cerrado y abrirse para liberarlo sólo en respuesta a un estímulo deseado. [37]
La administración dirigida de fármacos se puede utilizar para tratar muchas enfermedades, como las cardiovasculares y la diabetes . Sin embargo, la aplicación más importante de la administración dirigida de fármacos es el tratamiento de tumores cancerosos . Al hacerlo, el método pasivo de atacar tumores aprovecha el efecto mejorado de permeabilidad y retención (EPR) . Esta es una situación específica de los tumores que resulta de la rápida formación de vasos sanguíneos y un drenaje linfático deficiente. Cuando los vasos sanguíneos se forman tan rápidamente, se obtienen grandes fenestras de entre 100 y 600 nanómetros de tamaño, lo que permite una mejor entrada de nanopartículas. Además, el drenaje linfático deficiente significa que la gran afluencia de nanopartículas rara vez sale, por lo que el tumor retiene más nanopartículas para que se lleve a cabo un tratamiento exitoso. [8]
La Asociación Estadounidense del Corazón clasifica las enfermedades cardiovasculares como la principal causa de muerte en los Estados Unidos. Cada año se producen en Estados Unidos 1,5 millones de infartos de miocardio (IM), también conocidos como ataques cardíacos, de los cuales 500.000 provocan la muerte. Los costos relacionados con los ataques cardíacos superan los 60 mil millones de dólares al año. Por lo tanto, es necesario idear un sistema de recuperación óptimo. La clave para resolver este problema reside en el uso eficaz de fármacos que puedan dirigirse directamente al tejido enfermo. Esta técnica puede ayudar a desarrollar muchas más técnicas regenerativas para curar diversas enfermedades. El desarrollo de una serie de estrategias regenerativas en los últimos años para curar las enfermedades cardíacas representa un cambio de paradigma respecto de los enfoques convencionales que tienen como objetivo controlar las enfermedades cardíacas. [5]
La terapia con células madre se puede utilizar para ayudar a regenerar el tejido del miocardio y restablecer la función contráctil del corazón creando/apoyando un microambiente antes del IM. Los avances en la administración dirigida de fármacos a tumores han sentado las bases para el floreciente campo de la administración dirigida de fármacos al tejido cardíaco. [5] Desarrollos recientes han demostrado que existen diferentes superficies endoteliales en los tumores, lo que ha llevado al concepto de administración dirigida de fármacos a los tumores mediada por moléculas de adhesión de células endoteliales.
Los liposomas se pueden utilizar como administración de fármacos para el tratamiento de la tuberculosis . El tratamiento tradicional para la tuberculosis es la quimioterapia cutánea, que no es demasiado eficaz, lo que puede deberse a que la quimioterapia no logra alcanzar una concentración suficientemente alta en el sitio de la infección. El sistema de administración de liposomas permite una mejor penetración de los microfagos y genera una mejor concentración en el sitio de la infección. [38] La administración de los medicamentos funciona por vía intravenosa y por inhalación. No se recomienda la ingesta oral porque los liposomas se descomponen en el sistema gastrointestinal.
Los médicos también utilizan la impresión 3D para investigar cómo atacar los tumores cancerosos de una manera más eficiente. Al imprimir una forma plástica 3D del tumor y llenarlo con los medicamentos utilizados en el tratamiento, se puede observar el flujo del líquido, lo que permite modificar las dosis y seleccionar la ubicación de los medicamentos. [39]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )