La administración de fármacos dirigidos a tumores que responden al pH es una forma especializada de administración de fármacos dirigida que utiliza nanopartículas para administrar fármacos terapéuticos directamente al tejido tumoral canceroso y al mismo tiempo minimiza su interacción con el tejido sano. [1] Los científicos han utilizado la administración de fármacos como una forma de modificar la farmacocinética y la acción dirigida de un fármaco combinándolo con varios excipientes , transportadores de fármacos y dispositivos médicos . [2] Estos sistemas de administración de medicamentos se han creado para reaccionar al entorno de pH de tejidos enfermos o cancerosos, desencadenando cambios estructurales y químicos dentro del sistema de administración de medicamentos . [3] Esta forma de administración dirigida de fármacos tiene como objetivo localizar la administración del fármaco, prolongar su efecto y protegerlo para que no sea descompuesto o eliminado por el cuerpo antes de que llegue al tumor.
El microambiente de un tumor es diferente en comparación con los tejidos sanos normales del cuerpo. Una diferencia distintiva son los niveles de pH. El cuerpo humano en general tiende a tener un nivel de pH más alcalino de 7,4, mientras que el tejido tumoral oscila entre 7,0 y 7,2, lo que se conoce como acidosis tumoral. [4] La acidosis tumoral puede ocurrir debido a varios factores, incluida la hipoxia , el efecto Warburg y la liberación de metabolitos ácidos por las células tumorales. [5]
La hipoxia tumoral ocurre cuando el entorno de un tumor tiene niveles de oxígeno bajos o muy reducidos en comparación con el tejido sano, lo que podría provocar acidosis tumoral. [6] Las células tumorales que se reproducen rápidamente aumentan de tamaño y no tienen suficiente suministro de sangre. Algunos estudios muestran que esto hace que los entornos tumorales se vuelvan hipóxicos, lo que luego conduce a cambios metabólicos. [7]
El efecto Warburg se refiere a que las células cancerosas utilizan la glucólisis aeróbica para el metabolismo celular, lo que resulta en una mayor tasa de absorción de glucosa y una preferencia por la producción de lactato, a pesar de la presencia de oxígeno. [8] Aún se desconoce por qué las células cancerosas cambian su método metabólico, ya que es energéticamente ineficiente. Aunque este método es ineficaz para producir ATP, algunos estudios muestran que las células cancerosas pueden estar utilizando la glucólisis aeróbica para producir energía porque es más rápido que el proceso normal de respiración. [8] Este proceso permite que estas células malignas produzcan energía rápidamente. Esto es particularmente útil en un entorno donde deben crecer y dividirse rápidamente. [7] La acumulación de metabolitos ácidos se produce debido a un exceso de producción de lactato. [9]
Como resultado, apuntar al microambiente ácido de los tumores se ha convertido en una estrategia prometedora para la terapia del cáncer. Un enfoque implica el uso de la creación de vehículos de administración de fármacos que sean sensibles a los niveles de pH y que hayan desencadenado la liberación del fármaco en el sitio del tumor, mejorando así la eficacia de la quimioterapia y otros tratamientos. [10]
La administración de fármacos dirigidos a tumores que responden al pH detecta los cambios en el pH dentro del cuerpo. Estos transportadores de fármacos poliméricos transportan los fármacos terapéuticos para permitir la administración dirigida del fármaco. El propósito de la liberación del fármaco desencadenada por el pH es administrar el fármaco precisamente en el área del tumor y no activarlo ni liberarlo en el tejido sano. [1] El complejo comprende una unidad de administración de fármacos formada por una molécula portadora formada por nanomateriales orgánicos, nanomateriales inorgánicos, nanomateriales compuestos y fármacos antitumorales. El portador compromete las moléculas sensibles al pH, lo que permite que el vehículo del fármaco se active en el sitio del tumor en el rango de pH óptimo en el que está configurado para activarse y liberar el fármaco. [11]
La carga de fármacos antitumorales en nanomateriales poliméricos sensibles al pH se puede clasificar en tres categorías: enlace químico, fuerza intermolecular y encapsulación física. [12] Estos mecanismos de carga permiten que el fármaco permanezca dentro del portador hasta que se haya alcanzado el entorno del tumor. Además, el vehículo puede diseñarse para que tenga la capacidad de modificar su estructura o propiedades en respuesta al cambio de pH. Las estructuras comunes sensibles al pH incluyen enlaces químicos que se hidrolizan o rompen en ambientes ácidos, polímeros que cambian sus propiedades de carga con cambios de pH y otros polímeros especiales sensibles al pH. [13] [11] Por ejemplo, se podrían aplicar dos posibles mecanismos: incorporar grupos protonables o formar enlaces lábiles a los ácidos. Cuando se exponen al pH bajo, los cambios de protonación/ionización desencadenados por el pH crean alteraciones del equilibrio hidrofílico-hidrófobo dentro del nanoportador, provocando su desmontaje y liberación del fármaco encapsulado dentro del portador. [13] Los grupos ionizables comunes utilizados incluyen amino, carboxilo, sulfonato e imidazolilo. Dependiendo de la constante de disociación ácida (pKa) del grupo funcional introducido, la liberación de fármacos de estos nanoportadores puede ocurrir mediante mecanismos de precipitación, agregación o disociación. [10] Otro posible vehículo podría estar basado en lípidos, y una caída en el pH puede romper los enlaces covalentes lábiles al ácido en la superficie y dentro del vehículo, lo que lleva a la inflamación del sistema de administración del fármaco y luego a la liberación del fármaco a una velocidad específica. . [10]
Los estudios han demostrado que los portadores de fármacos dirigidos a tumores que responden al pH tienen ventajas. Una ventaja clave es la mayor especificidad dirigida a las células tumorales y la citotoxicidad comparativamente baja en comparación con otros métodos terapéuticos. [14] La baja toxicidad resulta de la reducción de la exposición al fármaco o la terapia al tejido sano debido al enfoque dirigido de este método de administración de fármacos. [15] Otro aspecto observado durante estudios anteriores es la eficiencia en la tasa de liberación del fármaco. El portador del fármaco libera el fármaco contra el cáncer cuando lo activan los bajos niveles de pH del tumor y estos niveles de pH controlan la velocidad de liberación del fármaco. [16] Los medicamentos administrados generalmente requieren dosificaciones frecuentes, pero con un transportador de administración de medicamentos, permite una liberación gradual y sostenida del medicamento, lo que hace que los pacientes con cáncer no tengan que estar tanto tiempo en la clínica para recibir tratamiento. [17]
Los hidrogeles son redes de polímeros entrecruzados para formar una estructura tridimensional capaz de absorber y retener grandes cantidades de fluidos. Las cadenas poliméricas contienen numerosos grupos hidrófilos como -NH2, -OH, -COOH y -SO3. Con una mayor acción capilar, los hidrogeles son relativamente insolubles a menos que sean provocados por el cambio de pH de los portadores de fármacos dirigidos a tumores. [18] Las propiedades físicas de los hidrogeles se pueden ajustar para cumplir con los requisitos específicos de diversos sistemas de administración de fármacos. Recientemente se han desarrollado ampliamente hidrogeles que responden al pH y han demostrado ser particularmente útiles para el tratamiento específico del cáncer. Pueden prolongar la liberación de fármacos y su síntesis es rápida y rentable. [12]
En la última década, los científicos han estado trabajando en la ingeniería de un hidrogel inyectable después de la cirugía de resección para tratar los sitios tumorales. [19] El hidrogel de polilactida-co-glicolida (PLGA) y polietilenglicol (PEG) es un biomaterial inyectable compuesto por un copolímero, que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en dispositivos terapéuticos debido a su Propiedades de biodegradabilidad y biocompatibilidad en el cuerpo humano. [20] [19] Se han realizado estudios sobre la carga de estos hidrogeles con medicamentos terapéuticos contra el cáncer para el tratamiento localizado en tumores de mama después de la resección quirúrgica. Además, se han propuesto partículas cargadas de fármaco dentro del hidrogel como sistemas de administración de fármacos que responden a estímulos duales que combinan la respuesta al pH con la respuesta a la temperatura de los geles de poliéster PEGilado. Los estudios demuestran que este tipo de hidrogeles se pueden utilizar para tratar tumores en los pulmones y la vejiga. [19]
Los liposomas se informaron por primera vez como vehículos de administración de fármacos en la década de 1960 y son nanosomas biomiméticos compuestos de bicapas de fosfolípidos. Debido a su biocompatibilidad, biodegradabilidad y capacidad para encapsular fármacos tanto hidrófilos como hidrófobos, los liposomas son una opción popular para la administración de fármacos dirigidos a tumores que responden al pH. [12] [22] El liposoma se puede modificar para facilitar la liberación desencadenada en respuesta a condiciones ambientales ácidas. Éstos se pueden preparar añadiendo componentes sensibles al pH para fabricar liposomas. Los liposomas sensibles al pH generalmente consisten en anfífilos débilmente ácidos como el hemisuccinato de colesterilo (CHEMS) y lípidos en forma de cono como la dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE). [23] DOPE adopta una estructura bicapa a pH neutro pero forma una estructura hexagonal invertida, debido a la baja hidratación de su cabeza polar y la neutralización de los grupos fosfodiéster cargados negativamente cuando se exponen a condiciones ácidas, como sitios de tumores, lo que lleva a la desestabilización y liberación de contenido, mientras permanece estable a pH fisiológico. [23] [24] Los liposomas sensibles al pH tienen algunas ventajas significativas, como baja toxicidad, preparación simple y buena biocompatibilidad debido a los componentes degradables biocompatibles. [12]
Las micelas generalmente se forman mediante el autoensamblaje de polímeros en bloque que pueden conjugarse con diferentes unidades, como polietilenglicol y poli(aminoácido). La liberación de fármacos a partir de las micelas suele ser lenta, lo que da lugar a bajas concentraciones de fármacos libres en las células tumorales y a una disminución de los resultados terapéuticos. Sin embargo, la introducción de brazos de enlace químico sensibles al pH entre segmentos de cadena de polímeros o polímeros permitirá que la micela se hidrolice rápidamente en condiciones débilmente ácidas y funcione como un portador eficiente de fármacos para la administración de fármacos dirigidos a tumores que responden al pH. [12]
La doxorrubicina liposomal pegilada se ha estudiado y muestra resultados de alta capacidad de carga del fármaco y liberación del fármaco que responde al pH dentro de la región de tejido o célula tumoral. [25] La doxorrubicina es un fármaco anticancerígeno ampliamente utilizado, pero tiene efectos secundarios tóxicos graves para los pacientes con cáncer. Para mitigar esto, los científicos están realizando pruebas para ver cómo la fabricación de doxorrubicina dentro de la formulación liposomal puede tener un efecto en la reducción potencial de los efectos secundarios a través de interacciones de enlaces covalentes en la formación de este tipo de portador de fármaco. [26]
Los sistemas de administración de fármacos activados por pH son capaces de controlar la farmacocinética y la biodistribución de los fármacos encerrados dentro del portador del fármaco y tienen una liberación controlada. Muchos sistemas de administración de fármacos “inteligentes” que responden al pH no han llegado a los ensayos clínicos. [27] Sin embargo, todavía existen muchos desafíos con este método de tratamiento. [10] Los portadores de fármacos para la liberación de tumores activada por el pH se pueden fabricar a partir de muchas combinaciones diferentes de materiales dependiendo del tipo de tumor. Uno de los materiales más populares son los tipos de polímeros de acrilamida o ácido acrílico . Estos polímeros son más difíciles de degradar en el cuerpo ya que no son degradables hidrolíticamente. [27] Otra preocupación es la eficacia de estos transportistas para llegar a las zonas objetivo. Existen diferentes métodos para crear estos vehículos para maximizar la administración del fármaco en el sitio, y cada método plantea sus propios riesgos potenciales para lograr la fabricación del vehículo. [10] Algunos materiales que podrían usarse tienen pesos moleculares más altos , que no podrán excretarse a través de los riñones después de liberar el fármaco en el área objetivo. [27] Esto conduce a la acumulación en el cuerpo y puede provocar otros problemas.
Otro problema actual importante es la baja precisión y la administración fuera de objetivo de este sistema de administración de medicamentos. La heterogeneidad del pH del tumor es una de las razones de esta causa. El pH del tumor tiende a volverse más ácido a medida que se llega al centro del tumor. [10] Otra razón para la administración fuera del objetivo podría deberse a los niveles más bajos de pH de las lesiones y los sitios de inflamación. Los estudios muestran que este problema podría superarse evitando la focalización activa mediada por receptores con anticuerpos monoclonales. [10]
Además de los medicamentos, la realización de ensayos clínicos también puede resultar muy costosa. [28] Cuando los sistemas de administración de medicamentos tienden a tener un alto peso molecular y tienen la posibilidad de ser tóxicos para el cuerpo debido a su acumulación, las empresas tienden a evitar participar activamente en las pruebas clínicas de estos medicamentos, ya que pueden representar un riesgo. para la empresa en términos de fondos monetarios y cuestiones éticas. [27]
Con más investigación y pruebas in vitro e in vivo , se podría encontrar una posible solución para combatir estos desafíos. Este método de tratamiento de administración de fármacos se puede utilizar en combinación con otros métodos de tratamiento del cáncer, como quimioterapia, terapia génica y una combinación de estas terapias. [29] [30]