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ICAM-1

ICAM-1 ( Molécula de Adhesión Intercelular 1) también conocida como CD54 ( C lustre de Diferenciación 54) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ICAM1 . [5] [6] Este gen codifica una glicoproteína de la superficie celular que normalmente se expresa en células endoteliales y células del sistema inmunológico . Se une a integrinas de tipo CD11a / CD18 o CD11b /CD18 y también es aprovechado por los rinovirus como receptor para entrar en el epitelio respiratorio . [7]

Estructura

ICAM-1 es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas , la superfamilia de proteínas que incluye anticuerpos y receptores de células T. ICAM-1 es una proteína transmembrana que posee un dominio extracelular en el extremo amino , un dominio transmembrana único y un dominio citoplásmico en el extremo carboxi . La estructura de ICAM-1 se caracteriza por una intensa glicosilación y el dominio extracelular de la proteína está compuesto por múltiples bucles creados por puentes disulfuro dentro de la proteína. La estructura secundaria dominante de la proteína es la lámina beta , lo que lleva a los investigadores a plantear la hipótesis de la presencia de dominios de dimerización dentro de ICAM-1. [8]

Función

La proteína codificada por este gen es un tipo de molécula de adhesión intercelular presente continuamente en bajas concentraciones en las membranas de los leucocitos y las células endoteliales . Tras la estimulación de citocinas, las concentraciones aumentan considerablemente. ICAM-1 puede ser inducida por la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) y se expresa en el endotelio vascular, los macrófagos y los linfocitos . ICAM-1 es un ligando para LFA-1 ( integrina ), un receptor que se encuentra en los leucocitos. [9] Cuando se activan, los leucocitos se unen a las células endoteliales a través de ICAM-1/ LFA-1 y luego transmigran a los tejidos. [10] También se ha encontrado LFA-1 en forma soluble, [11] que parece unirse y bloquear ICAM-1. [12]

Papel en la señalización celular

ICAM-1 es una proteína transmembrana asociada al endotelio y a los leucocitos, conocida desde hace mucho tiempo por su importancia para estabilizar las interacciones entre células y facilitar la transmigración endotelial de los leucocitos. Más recientemente, ICAM-1 se ha caracterizado como un sitio para la entrada celular del rinovirus humano . [13] Debido a estas asociaciones con las respuestas inmunes, se ha planteado la hipótesis de que ICAM-1 podría funcionar en la transducción de señales. La ligadura de ICAM-1 produce efectos proinflamatorios, como el reclutamiento de leucocitos inflamatorios, mediante la señalización a través de cascadas que involucran varias quinasas, incluida la quinasa p56lyn .

Otras funciones

La ICAM-1 y la ICAM-1 soluble tienen efectos antagónicos sobre las uniones estrechas que forman la barrera hematotesticular , desempeñando así un papel importante en la espermatogénesis . [14]

La presencia de una intensa glicosilación y otras características estructurales de ICAM-1 proporcionan sitios de unión a proteínas para numerosos ligandos. ICAM-1 posee sitios de unión para varios ligandos inmunoasociados. En particular, ICAM-1 se une al ligando 1 de adhesión de macrófagos (Mac-1; ITGB2 / ITGAM ), al antígeno 1 asociado a la función leucocitaria ( LFA -1 ) y al fibrinógeno . Estas tres proteínas generalmente se expresan en células endoteliales y leucocitos, y se unen a ICAM-1 para facilitar la transmigración de leucocitos a través del endotelio vascular en procesos como la extravasación y la respuesta inflamatoria. Como resultado de estas características de unión, a ICAM-1 clásicamente se le ha asignado la función de adhesión intercelular .

Los investigadores comenzaron a cuestionar el papel de ICAM-1 como molécula de adhesión simple al descubrir que ICAM-1 sirve como sitio de unión para la entrada del grupo principal de rinovirus humanos ( HRV ) en varios tipos de células. [8] ICAM-1 también se hizo conocido por su afinidad por los eritrocitos infectados por Plasmodium falciparum (PFIE), actuando sinérgicamente en la mediación de la adherencia de PFIE al endotelio que coexpresa CD36 , proporcionando un papel más importante para ICAM-1 en enfermedades infecciosas. [15]

Una vez comprendidas mejor las funciones de ICAM-1 en la adhesión, extravasación e infección entre células, se planteó la hipótesis de un papel potencial de ICAM-1 en la transducción de señales. La mayor parte del trabajo relacionado con ICAM-1 en los últimos años se ha centrado en esta cuestión central, así como en cuestiones relacionadas. Los investigadores razonaron que, si se demostrara que se produce la transducción de la señal ICAM-1, sería necesario identificar el mecanismo de esa señalización, las condiciones y el entorno en los que se produciría la señalización y los criterios biológicos de cualquier cascada de señalización implicada. Más allá de sus funciones clásicamente descritas como molécula de adhesión y entrada viral, ahora se ha caracterizado de manera convincente que ICAM-1 posee un papel en la transducción de señales. Además, las funciones transductoras de señales de ICAM-1 parecen estar asociadas principalmente con vías proinflamatorias. En particular, la señalización de ICAM-1 parece producir un reclutamiento de células inmunes inflamatorias como macrófagos y granulocitos. [dieciséis]

ICAM-1 también puede participar en un circuito de retroalimentación positiva y competir con ICAM-2 para mantener un entorno proinflamatorio propicio para la transmigración endotelial de leucocitos. Tanto en los niveles de expresión de ARNm como de proteína, se descubrió que la ligadura de ICAM-1 regulaba positivamente la propia expresión de ICAM-1 en un bucle de retroalimentación positiva. Además, también se encontró que la expresión del ARNm y la proteína de RANTES estaba regulada positivamente por la ligadura de ICAM-1. RANTES, o células T normales reguladas tras la activación expresadas y secretadas, es una citocina que es un mediador quimiotáctico inflamatorio para una variedad de células inmunitarias inflamatorias, como granulocitos y macrófagos. [17] Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer para caracterizar completamente la señalización de ICAM-1. La relación entre los entornos de señalización ICAM-1 e ICAM-2 no se ha establecido más allá de la mera correlación; Aún no se ha realizado un estudio que vincule la señalización de ICAM con la modulación real de un entorno inflamatorio in vivo. La naturaleza reticular de las cascadas de señalización requiere que los efectores posteriores de la señalización mediada por ICAM-1 a través de varias quinasas, incluidas p56lyn , Raf-1 y MAPK , sean en gran medida desconocidos. Un estudio más exhaustivo de la interacción entre estas moléculas de señalización puede arrojar más luz sobre los criterios de valoración biológicos producidos por la ligadura de ICAM-1 y la transducción de señales.

Significación clínica

ICAM-1 se ha implicado en la hemorragia subaracnoidea (HSA). En muchos estudios se ha demostrado que los niveles de ICAM-1 están significativamente elevados en pacientes con HSA en comparación con sujetos de control. [18] [19] Si bien no se ha demostrado que ICAM-1 esté directamente correlacionado con el vasoespasmo cerebral , un síntoma secundario que afecta al 70% de los pacientes con HSA, el tratamiento con anti-ICAM-1 redujo la gravedad del vasoespasmo.

La ICAM-1 expresada por las células epiteliales respiratorias es también el sitio de unión del rinovirus , el agente causante de la mayoría de los resfriados comunes .

ICAM-1 tiene un papel importante en las alergias oculares al reclutar linfocitos proinflamatorios y mastocitos que promueven una reacción de hipersensibilidad de tipo I.

ICAM-1 es el principal receptor de entrada del Coxsackievirus A21, un virus oncolítico (nombre comercial Cavatak, desarrollado por Viralytics ). [20]

Se ha descubierto que los agonistas del receptor cannabinoide CB2 disminuyen la inducción de la expresión superficial de ICAM-1 y VCAM-1 en tejidos cerebrales humanos y células endoteliales primarias del cerebro humano (BMVEC) expuestas a diversos mediadores proinflamatorios. [21]

Interacciones

Se ha demostrado que ICAM-1 interactúa con CD11a , [22] [23] [24] EZR [25] y CD18 . [22] [26] [27]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos