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LINDO

La tirosina-proteína quinasa Lyn es una proteína que en los humanos está codificada por el gen LYN . [5]

Lyn es un miembro de la familia Src de proteínas tirosina quinasas , que se expresa principalmente en células hematopoyéticas , [6] en tejidos neurales [7] hígado y tejido adiposo. [8] En varias células hematopoyéticas, Lyn ha surgido como una enzima clave involucrada en la regulación de la activación celular. En estas células, una pequeña cantidad de LYN está asociada con proteínas receptoras de la superficie celular, incluido el receptor de antígeno de células B (BCR), [9] [10] CD40 , [11] o CD19 . [12] La abreviatura Lyn se deriva de L ck / Yes novel tyrosine kinase , Lck y Yes también son miembros de la familia de quinasas Src.

Función

Se ha descrito que Lyn tiene un papel inhibidor en la proliferación del linaje mieloide . [13] Después de la activación de los receptores de células B, Lyn sufre una rápida fosforilación y activación. La activación de LYN desencadena una cascada de eventos de señalización mediados por la fosforilación de Lyn de los residuos de tirosina dentro de los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) de las proteínas receptoras, y el posterior reclutamiento y activación de otras quinasas, incluidas Syk , fosfolipasa Cγ2 (PLCγ2) y fosfatidil inositol-3 quinasa . [12] [14] Estas quinasas proporcionan señales de activación, que desempeñan un papel crítico en la proliferación, la movilización de Ca 2+ y la diferenciación celular. Lyn desempeña un papel esencial en la transmisión de señales inhibidoras a través de la fosforilación de residuos de tirosina dentro de los motivos inhibidores basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) en proteínas reguladoras como CD22 , PIR-B y FCγRIIb1 . Su fosforilación de ITIM posteriormente conduce al reclutamiento y activación de fosfatasas como SHIP-1 y SHP-1 , [15] [16] [17] [ 18] [19] que modulan aún más las vías de señalización, atenúan la activación celular y pueden mediar la tolerancia. En las células B , Lyn establece el umbral de señalización celular y mantiene el equilibrio entre activación e inhibición. Por lo tanto, Lyn funciona como un reóstato que modula la señalización en lugar de como un interruptor binario de encendido y apagado. [20] [21] [22] Se ha descrito que el inhibidor de HSP90, NVP-BEP800, afecta la estabilidad de la cinasa LYN y el crecimiento de las leucemias linfoblásticas agudas de células B a través de la inhibición de la señalización NF-kappaB. [23]

Se informa que LYN es un mediador de señal clave para la supresión dependiente de estrógeno de la diferenciación, supervivencia y función de los osteoclastos humanos. [24] También se ha implicado a Lyn en la vía de señalización de la insulina. Lyn activada fosforila el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). Esta fosforilación de IRS1 conduce a un aumento en la translocación de Glut-4 a la membrana celular y una mayor utilización de glucosa. [25] A su vez, se ha demostrado que la activación del receptor de insulina aumenta la autofosforilación de Lyn, lo que sugiere un posible ciclo de retroalimentación. [26] El secretagogo de insulina, glimepirida (Amaryl®) activa Lyn en los adipocitos a través de la interrupción de las balsas lipídicas. [27] Esta activación indirecta de Lyn puede modular la actividad de control glucémico extrapancreático de la glimepirida. [27] [28] La tolimidona (MLR-1023) es un activador alostérico de molécula pequeña de la quinasa linfática con una CE50 de 63 nM [29] [30] que actualmente se encuentra en fase 2a de investigación para la diabetes tipo II. [31] En junio de 2016, el patrocinador de estos estudios, Melior Discovery , anunció resultados positivos de su estudio de fase 2a con tolimidona en pacientes diabéticos, [32] [33] y la continuación de estudios clínicos adicionales. [34]

Se ha demostrado que Lyn protege contra la apoptosis hepatocelular y promueve la regeneración del hígado a través de la preservación de la integridad mitocondrial hepatocelular. [35]

Varios investigadores han demostrado el papel de la cinasa linfática en diferentes aspectos de la función pulmonar. Se ha demostrado que la activación de la cinasa linfática en el epitelio pulmonar es importante para mejorar la integridad de la barrera pulmonar y reducir el edema . [36] [37] Evidencia adicional sugiere que la activación de la cinasa linfática en los fagocitos alveolares mejora la fagocitosis de las bacterias y reduce la infección pulmonar . [38] [39] Finalmente, otras investigaciones han encontrado que la activación de la cinasa linfática reduce la hipersecreción pulmonar de moco. [40]


Patología

Gran parte del conocimiento actual sobre Lyn proviene de estudios realizados con ratones manipulados genéticamente. Los ratones deficientes en Lyn presentan un fenotipo que incluye esplenomegalia, un aumento drástico en el número de progenitores mieloides y tumores en monocitos y macrófagos. El análisis bioquímico de las células de estos mutantes reveló que Lyn es esencial para establecer la señalización inhibidora dependiente de ITIM y para la activación de fosfatasas tirosinas específicas dentro de las células mieloides. [13]

Los ratones que expresaron un alelo Lyn hiperactivo no tenían tumores y no mostraban propensión a desarrollar neoplasias hematológicas. Estos ratones tenían una cantidad reducida de linfocitos B convencionales, una expresión reducida de inmunoglobulina M de superficie y moléculas coestimulantes, y una cantidad elevada de células B1a. Con la edad, estos animales desarrollaron un fenotipo de glomerulonefritis asociado con una reducción del 30% en la expectativa de vida. [41]

Interacciones

Se ha demostrado que LYN interactúa con:

Véase también

Referencias

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