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INPP5D

El dominio de homología 2 de Src (SH2) que contiene inositol polifosfato 5-fosfatasa 1 (SHIP1) es una enzima con actividad fosfatasa . SHIP1 está estructurada por múltiples dominios y está codificada por el gen INPP5D en humanos. [5] [6] [7] SHIP1 se expresa predominantemente por células hematopoyéticas [8] pero también, por ejemplo, por osteoblastos [9] y células endoteliales . [10] Esta fosfatasa es importante para la regulación de la activación celular. No solo las actividades catalíticas sino también las actividades adaptadoras de esta proteína están involucradas en este proceso. Su movimiento desde el citosol a la membrana citoplasmática , donde realiza predominantemente su función, está mediado por la fosforilación de tirosina de las cadenas intracelulares de los receptores de la superficie celular a los que se une SHIP1. La regulación insuficiente de SHIP1 conduce a diferentes patologías . [11]

Estructura y regulación de la actividad

SHIP1 es una proteína grande de 145 kDa y miembro de la familia de la inositol polifosfato-5-fosfatasa (INPP5). Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas que codifican diferentes isoformas . [7]

En el extremo N-terminal de la proteína se forma el dominio SH2 , que es importante para la interacción de SHIP1 con las cadenas proteicas fosforiladas a las que se une. El dominio de fosfatasa, altamente conservado, se encuentra en la parte central de la proteína. Este dominio catalítico está flanqueado en el extremo N-terminal por el dominio similar a PH que se une al fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P 3 ) y se superpone en el extremo C-terminal con el dominio C2 que se une al fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI(4, 5)P 2 ). La cola C no está estructurada, pero contiene una región rica en prolina que forma el motivo para la unión al dominio SH3 y también contiene una secuencia que contiene tirosina 915 (Y915) y tirosina 1022 (Y1022) (en la célula humana) que es típica de la interacción con el dominio de unión de fosfotirosina (dominio PTB).

La actividad de fosfatasa de SHIP1 puede ser regulada alostéricamente por la fosforilación del dominio catalítico en la serina 440 (Ser440), esta fosforilación está mediada por la proteína quinasa A dependiente de AMPc (PKA). [12] La segunda regulación alostérica está mediada por la unión de PI(3,4)P 2 al dominio C2. [13] Además, la unión del dominio PDB al extremo C de SHIP1 está regulada por la fosforilación de Y915 e Y1022. [14]

Función

En la membrana plasmática, la proteína hidroliza el fosfato 5' del fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato y del inositol-1,3,4,5-tetrakisfosfato, influyendo así en la unión de muchas proteínas a la membrana citoplasmática, afectando así a múltiples vías de señalización . Para acceder al sustrato que se encuentra en la membrana citoplasmática, SHIP1 se mueve desde el citosol a la membrana plasmática. Este movimiento está mediado por la unión de su dominio SH2 a las cadenas intracelulares fosforiladas de los receptores de la superficie celular. La unión de SHIP1 a los motivos de inhibición basados ​​en tirosina del inmunorreceptor fosforilados (ITIM) de FcγRIIB inhibe la activación de las células B , incluida la entrada de Ca 2+ . [15] SHIP1 también puede interactuar con otros receptores inhibidores y contribuir a la señalización negativa. [16] [17] En general, la proteína funciona como un regulador negativo de la proliferación y supervivencia celular. Sin embargo, SHIP1 también puede unirse a motivos de activación basados ​​en tirosina de inmunorreceptores parcialmente fosforilados (ITAM) de algunos receptores de superficie celular, por ejemplo, el receptor de células T (TCR) [18] y CD79 a/b. [19] SHIP1 no se une únicamente a las cadenas intracelulares del receptor de superficie celular. Su dominio SH2 también puede interactuar con proteínas citoplasmáticas fosforiladas, como SHC1 [20] y DOK1 . [21]

La regulación de la señalización por SHIP1 no depende únicamente de su actividad catalítica. SHIP1 también puede afectar las vías de señalización celular independientemente de su actividad catalítica al servir como puente para otras proteínas y, de este modo, regular las interacciones proteína-proteína .

Interacciones

Se ha demostrado que INPP5D interactúa con DOK2 , [22] LYN , [23] CD22 , [24] Grb2 , [25] CRKL , [26] CD31 , [27] DOK1 [22] [28] y SHC1 . [5] [22] [29] [30] [31]

Medicamentos

La mala regulación de la función de SHIP1 conduce a diferentes patologías. Por un lado, su actividad aumentada se asocia con la tumorogénesis . Por otro lado, su baja actividad conduce a enfermedades autoinflamatorias . [11] Este conocimiento se utiliza en el desarrollo de fármacos . En el caso de las enfermedades autoinflamatorias, se intenta aumentar la actividad catalítica de SHIP1 uniendo la pequeña molécula al dominio C2. Esta molécula actúa como un activador alostérico . Actualmente, algunas moléculas están en desarrollo y se están probando como posibles fármacos antiinflamatorios . AQX-1125 (Rosiptor) y AQX-MN100 están en ensayos clínicos . [32] [33] [13]

Referencias

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Lectura adicional

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