En el campo del descubrimiento de fármacos , el diseño de fármacos retrometabólicos es una estrategia para el diseño de fármacos más seguros, ya sea utilizando un metabolismo predecible en una fracción inactiva o utilizando enfoques de administración de fármacos dirigidos . La frase diseño de fármacos retrometabólicos fue acuñada por Nicholas Bodor. [1] El método es análogo al análisis retrosintético en el que la síntesis de una molécula objetivo se planifica al revés. En el diseño de fármacos retrometabólicos, la información de las reacciones metabólicas de los fármacos se utiliza para diseñar fármacos originales cuyo metabolismo y distribución se pueden controlar para atacar y eliminar el fármaco para aumentar la eficacia y minimizar los efectos secundarios indeseables. Los nuevos fármacos así diseñados consiguen un objetivo selectivo en órganos y/o sitios terapéuticos y producen agentes terapéuticos seguros y productos químicos medioambientales seguros. Estos enfoques representan metodologías sistemáticas que integran completamente las relaciones estructura-actividad (SAR) y estructura-metabolismo (SMR) y tienen como objetivo diseñar compuestos seguros y localmente activos con un índice terapéutico mejorado (relación beneficio versus efecto secundario). [2] [3] [4] [5] [6]
El concepto de diseño de fármacos retrometabólicos abarca dos enfoques distintos. Un enfoque es el diseño de drogas blandas (SD), [4] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] nuevos agentes terapéuticos activos, a menudo isostéricos. o análogos isoleelectrónicos de un compuesto principal, con una estructura química diseñada específicamente para permitir un metabolismo predecible en metabolitos inactivos después de ejercer su(s) efecto(s) terapéutico(s) deseado(s). El otro enfoque es el diseño de sistemas de administración de sustancias químicas (CDS). [4] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] Las CDS son moléculas biológicamente inertes destinadas a mejorar la administración de fármacos a un órgano o sitio particular y requieren varios pasos de conversión antes de liberarse. el fármaco activo.
Aunque ambos enfoques de diseño retrometabólico implican modificaciones químicas de la estructura molecular y ambos requieren reacciones enzimáticas para cumplir con el objetivo del fármaco, los principios del diseño SD y CDS son claramente diferentes. Mientras que los CDS son inactivos cuando se administran y las reacciones enzimáticas secuenciales proporcionan una distribución diferencial y, en última instancia, liberan el fármaco activo, los SD son activos cuando se administran y están diseñados para metabolizarse fácilmente en especies inactivas. Suponiendo una situación ideal, con un CDS el fármaco está presente en el sitio y en ningún otro lugar del cuerpo porque los procesos enzimáticos destruyen el fármaco en esos sitios. Mientras que los CDS están diseñados para lograr que el fármaco se dirija a un órgano o sitio seleccionado, los SD están diseñados para proporcionar una distribución diferencial que puede considerarse como una dirección inversa.
Desde su introducción por Nicholas Bodor a finales de la década de 1970, el concepto de droga blanda generó una considerable investigación tanto en el ámbito académico como en el industrial. Bodor definió las drogas blandas como compuestos químicos biológicamente activos y terapéuticamente útiles caracterizados por un metabolismo in vivo predecible y controlable a fracciones no tóxicas una vez que alcanzan su función terapéutica. [24] Hay varias drogas blandas diseñadas racionalmente que ya han llegado al mercado, como
o se encuentran en una etapa avanzada de desarrollo ( budiodarona , celivarona , AZD3043, tecafarina). [25] También hay compuestos que pueden considerarse sustancias químicas blandas (p. ej., malatión) o drogas blandas (p. ej., articaína, metilfenidato) aunque no hayan sido desarrollados como tales. [25]
Desde su introducción a principios de la década de 1980, los CDS también han generado un trabajo de investigación considerable, especialmente para la focalización de diversos agentes terapéuticos en el cerebro y los ojos, incluidos aquellos que no pueden cruzar la barrera hematoencefálica o la barrera hematorretiniana por sí solos. Dentro de este enfoque, se han identificado tres clases generales principales de CDS:
Este concepto se ha extendido a muchos fármacos y péptidos, y su importancia se ilustra por el hecho de que sus primeras aplicaciones y usos se publicaron en Science [26] [27] [28] en 1975, 1981 y 1983. Su extensión al cerebro objetivo La administración de neuropéptidos fue incluida en la Harvard Health Letter [29] como uno de los 10 principales avances médicos de 1992. Varios compuestos han alcanzado una fase avanzada de desarrollo clínico, como
En el primer ejemplo anterior, los CDS dirigidos al cerebro emplean una conversión metabólica secuencial de un resto objetivo basado en redox, que está estrechamente relacionado con el ubicuo sistema de coenzima NAD(P)H ⇌ NAD(P) + , para explotar las propiedades únicas de la barrera hematoencefálica (BHE). Después de la oxidación enzimática del conjugado del fármaco tipo NADH a su fármaco NAD + correspondiente , el precursor aún inactivo se "bloquea" detrás de la BHE para proporcionar una administración dirigida y sostenida al SNC del compuesto de interés.
El segundo ejemplo implica la administración de betaxoxima, el derivado oxima del betaxolol, específico para los ojos . La β-aminocetoxima inactiva administrada se convierte en la cetona correspondiente mediante la oxima hidrolasa, una enzima identificada recientemente con actividad preferencial en el ojo, y luego se reduce estereoespecíficamente a su forma alcohólica. La actividad reductora de la PIO se demuestra sin producir betabloqueantes activos de forma sistémica, lo que los priva de cualquier actividad cardiovascular, un inconveniente importante de los agentes antiglaucomatosos clásicos. Debido a las ventajas que ofrece este perfil único de orientación ocular, los CDS dirigidos a los ojos a base de oxima podrían reemplazar a los betabloqueantes que se utilizan actualmente para aplicaciones oftálmicas.
Estas estrategias de diseño retrometabólico fueron introducidas por Nicholas Bodor, uno de los primeros y más destacados defensores de la integración temprana del metabolismo, las consideraciones farmacocinéticas y fisicoquímicas generales en el proceso de diseño de fármacos. [32] [33] [34] Estos conceptos de diseño de fármacos reconocen la importancia del metabolismo controlado por el diseño y se centran directamente no solo en el aumento de la actividad, sino en el aumento de la relación actividad/toxicidad (índice terapéutico) para proporcionar el máximo beneficio y al mismo tiempo reducir o eliminar los efectos secundarios no deseados. La importancia de este campo se revisa en un libro dedicado al tema (Bodor, N.; Buchwald, P.; Retrometabolic Drug Design and Targeting , 1ª ed., Wiley & Sons, 2012), así como en un capítulo completo de Química medicinal y diseño de fármacos de Burger , 7ª ed. (2010) con cerca de 150 estructuras químicas y más de 450 referencias. [35] En el momento de su introducción, la idea de un metabolismo integrado representaba una novedad significativa y iba en contra del pensamiento dominante entonces vigente que se centraba en minimizar o eliminar por completo el metabolismo de los fármacos. El trabajo de Bodor sobre estos conceptos de diseño se desarrolló a finales de los años 1970 y principios de los 1980, y saltó a la fama a mediados de los años 1990. El etabonato de loteprednol, un corticosteroide blando diseñado y patentado [36] [37] por Bodor, recibió la aprobación final de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1998 como ingrediente activo de dos preparaciones oftálmicas (Lotemax y Alrex), actualmente el único corticosteroide aprobado por la FDA para uso en todos los trastornos oftálmicos inflamatorios y relacionados con alergias. Su seguridad para el uso a largo plazo [38] respalda aún más el concepto de droga blanda, y en 2004, el etabonato de loteprednol [39] [40] [41] también fue aprobado como parte de un producto combinado (Zylet). Se está desarrollando una segunda generación de corticosteroides blandos, como el dicloacetato de etiprednol [42], para un espectro completo de otras posibles aplicaciones, como aerosol nasal para la rinitis o productos de inhalación para el asma.
El concepto de droga blanda impulsó trabajos de investigación tanto en el ámbito académico (por ejemplo, la Universidad de Aston, la Universidad de Gotemburgo, la Universidad de Okayama, la Universidad de Uppsala, la Universidad de Islandia, la Universidad de Florida, la Universidad Louis Pasteur, la Universidad de Yale) como en el industrial (por ejemplo, AstraZeneca, DuPont, GlaxoSmithKline). , IVAX, Janssen Pharmaceutica, Nippon Organon, Novartis, ONO Pharmaceutical, Schering AG). Además de los corticosteroides, se han explorado otras áreas terapéuticas, como los betabloqueantes suaves, los analgésicos opioides suaves, los estrógenos suaves, los agonistas beta suaves, los anticolinérgicos suaves, los antimicrobianos suaves, los agentes antiarrítmicos suaves, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) suaves y el dihidrofolato suave. reductasa (DHFR), inhibidores blandos de cancineurina (inmunosupresores blandos), inhibidores blandos de metaloproteinasa de matriz (MMP), inhibidores blandos de citoquinas, cannabinoides blandos, bloqueadores blandos de los canales de Ca 2+ (ver [35] para una revisión reciente).
Tras la introducción de los conceptos de CDS, se comenzó a trabajar en esa línea en numerosos centros farmacéuticos de todo el mundo, y se exploraron los CDS dirigidos al cerebro para muchos agentes terapéuticos como esteroides (testosterona, progestinas, estradiol, dexametasona), agentes antiinfecciosos ( penicilinas, sulfonamidas), antivirales (aciclovir, trifluorotimidina, ribavirina), antirretrovirales (AZT, ganciclovir), agentes anticancerígenos (Lomustina, clorambucilo), neurotransmisores (dopamina, GABA), inductores del factor de crecimiento nervioso (NGF), anticonvulsivos (fenitoína, valproato, estiripentol), antagonistas de Ca 2+ (felodipino), inhibidores de la MAO, AINE y neuropéptidos (triptófano, análogos de leu-encefalina, análogos de TRH, análogos de kitorfina). Se desarrollaron una serie de nuevas entidades químicas (NCE) basadas en estos principios, como E 2 -CDS (Estredox [30] o betaxoxima [31] que se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clínico.
Cada dos años se realiza una revisión de la investigación en curso que utiliza enfoques generales de diseño retrometabólico en la Conferencia sobre diseño y focalización de fármacos basada en retrometabolismo , una serie internacional de simposios desarrollados y organizados por Nicholas Bodor. Las actas de cada congreso celebrado se han publicado en la revista farmacéutica internacional Pharmazie . Las conferencias pasadas y sus actas publicadas son:
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