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Tubulina

La tubulina en biología molecular puede referirse a la superfamilia de proteínas globulares de la tubulina o a una de las proteínas miembro de esa superfamilia. Las α- y β-tubulinas se polimerizan en microtúbulos , un componente principal del citoesqueleto eucariota . [1] Fue descubierta y nombrada por Hideo Mōri en 1968. [2] Los microtúbulos funcionan en muchos procesos celulares esenciales, incluida la mitosis . Los fármacos que se unen a la tubulina matan las células cancerosas al inhibir la dinámica de los microtúbulos, que son necesarios para la segregación del ADN y, por lo tanto, la división celular .

En los eucariotas, hay seis miembros de la superfamilia de la tubulina, aunque no todos están presentes en todas las especies. [3] [4] Tanto las tubulinas α como las β tienen una masa de alrededor de 50 kDa y, por lo tanto, se encuentran en un rango similar en comparación con la actina (con una masa de ~42 kDa). Por el contrario, los polímeros de tubulina (microtúbulos) tienden a ser mucho más grandes que los filamentos de actina debido a su naturaleza cilíndrica.

Durante mucho tiempo se creyó que la tubulina era específica de los eucariotas. Sin embargo, más recientemente se ha demostrado que varias proteínas procariotas están relacionadas con la tubulina. [5] [6] [7] [8]

Caracterización

La tubulina se caracteriza por el dominio proteico GTPasa de la familia Tubulina/FtsZ, conservado evolutivamente .

Este dominio de proteína GTPasa se encuentra en todas las cadenas de tubulina eucariotas, [9] así como en la proteína bacteriana TubZ, [8] la proteína arqueal CetZ, [10] y la familia de proteínas FtsZ ampliamente distribuida en bacterias y arqueas . [5] [11]

Función

Microtúbulos

Infografía sobre las métricas de la tubulina y los microtúbulos
Métricas de tubulina y microtúbulos [12]

La α- y la β-tubulina se polimerizan en microtúbulos dinámicos. En los eucariotas , los microtúbulos son uno de los principales componentes del citoesqueleto y funcionan en muchos procesos, incluidos el soporte estructural, el transporte intracelular y la segregación del ADN .

Comparación de las arquitecturas de un microtúbulo bacteriano de 5 protofilamentos (izquierda; BtubA en azul oscuro; BtubB en azul claro) y un microtúbulo eucariota de 13 protofilamentos (derecha; α-tubulina en blanco; β-tubulina en negro). Las costuras y las hélices de inicio se indican en verde y rojo, respectivamente. [13]

Los microtúbulos se forman a partir de dímeros de α- y β-tubulina. Estas subunidades son ligeramente ácidas, con un punto isoeléctrico entre 5,2 y 5,8. [14] Cada una tiene un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. [15]

Para formar microtúbulos, los dímeros de α- y β-tubulina se unen a GTP y se ensamblan en los extremos (+) de los microtúbulos mientras están en el estado unido a GTP. [16] La subunidad β-tubulina está expuesta en el extremo positivo del microtúbulo, mientras que la subunidad α-tubulina está expuesta en el extremo negativo. Después de que el dímero se incorpora al microtúbulo, la molécula de GTP unida a la subunidad β-tubulina finalmente se hidroliza en GDP a través de contactos interdímeros a lo largo del protofilamento del microtúbulo . [17] La ​​molécula de GTP unida a la subunidad α-tubulina no se hidroliza durante todo el proceso. Si el miembro β-tubulina del dímero de tubulina está unido a GTP o GDP influye en la estabilidad del dímero en el microtúbulo. Los dímeros unidos a GTP tienden a ensamblarse en microtúbulos, mientras que los dímeros unidos a GDP tienden a desmoronarse; Por lo tanto, este ciclo de GTP es esencial para la inestabilidad dinámica del microtúbulo.

Microtúbulos bacterianos

Se han identificado homólogos de la α- y β-tubulina en el género de bacterias Prosthecobacter . [6] Se les designa BtubA y BtubB para identificarlos como tubulinas bacterianas. Ambos muestran homología con la α- y β-tubulina. [18] Aunque estructuralmente son muy similares a las tubulinas eucariotas, tienen varias características únicas, incluyendo el plegamiento sin chaperonas y la dimerización débil. [19] La microscopía electrónica criogénica mostró que BtubA/B forma microtúbulos in vivo , y sugirió que estos microtúbulos comprenden solo cinco protofilamentos, en contraste con los microtúbulos eucariotas, que generalmente contienen 13. [13] Estudios in vitro posteriores han demostrado que BtubA/B forma "mini-microtúbulos" de cuatro cadenas. [20]

Segregación del ADN

División celular

División procariota

FtsZ se encuentra en casi todas las bacterias y arqueas , donde funciona en la división celular , localizándose en un anillo en el medio de la célula en división y reclutando otros componentes del divisoma, el grupo de proteínas que juntas contraen la envoltura celular para separar la célula, produciendo dos células hijas. FtsZ puede polimerizarse en tubos, láminas y anillos in vitro , y forma filamentos dinámicos in vivo .

TubZ funciona segregando plásmidos con un número bajo de copias durante la división celular bacteriana. La proteína forma una estructura inusual para un homólogo de tubulina; dos filamentos helicoidales se envuelven uno alrededor del otro. [21] Esto puede reflejar una estructura óptima para esta función, ya que la proteína de partición de plásmidos no relacionada ParM exhibe una estructura similar. [22]

Forma de la célula

CetZ interviene en los cambios de forma celular en Haloarchaea pleomórfica . En Haloferax volcanii , CetZ forma estructuras citoesqueléticas dinámicas necesarias para la diferenciación de una forma celular en forma de placa a una forma en forma de bastón que exhibe movilidad para nadar. [10]

Tipos

Eucariota

La superfamilia de tubulina contiene seis familias (tubulinas alfa-(α), beta-(β), gamma-(γ), delta-(δ), épsilon-(ε) y zeta-(ζ). [23]

α-tubulina

Los subtipos de α-tubulina humana incluyen: [ cita requerida ]

β-tubulina

β-tubulina en Tetrahymena sp.

Todos los fármacos que se sabe que se unen a la tubulina humana se unen a la β-tubulina. [24] Estos incluyen paclitaxel , colchicina y los alcaloides de la vinca , cada uno de los cuales tiene un sitio de unión distinto en la β-tubulina. [24]

Además, varios fármacos antiparasitarios se dirigen preferentemente al sitio de la colchicina de la β-tubulina en los gusanos en lugar de en los eucariotas superiores. Si bien el mebendazol aún conserva cierta afinidad de unión con la β-tubulina humana y de Drosophila , [25] el albendazol se une casi exclusivamente a la β-tubulina de los gusanos y otros eucariotas inferiores. [26] [27]

La β-tubulina de clase III es un elemento de los microtúbulos que se expresa exclusivamente en las neuronas [28] y es un identificador popular específico de las neuronas en el tejido nervioso. Se une a la colchicina mucho más lentamente que otros isotipos de β-tubulina [29] .

La β1-tubulina , a veces llamada β-tubulina de clase VI, [30] es la más divergente a nivel de secuencia de aminoácidos. [31] Se expresa exclusivamente en megacariocitos y plaquetas en humanos y parece desempeñar un papel importante en la formación de plaquetas. [31] Cuando la β-tubulina de clase VI se expresó en células de mamíferos, causó la interrupción de la red de microtúbulos, la formación de fragmentos de microtúbulos y, en última instancia, puede causar estructuras similares a bandas marginales presentes en megacariocitos y plaquetas. [32]

La katanina es un complejo proteico que corta los microtúbulos en las subunidades de β-tubulina y es necesaria para el transporte rápido de microtúbulos en las neuronas y en las plantas superiores. [33]

Los subtipos de β-tubulinas humanas incluyen: [ cita requerida ]

γ-tubulina

Complejo de anillo de Γ-tubulina (γ-TuRC)

La γ-tubulina, otro miembro de la familia de las tubulinas, es importante en la nucleación y la orientación polar de los microtúbulos. Se encuentra principalmente en los centrosomas y en los cuerpos polares del huso , ya que estas son las áreas de nucleación de microtúbulos más abundante. En estos orgánulos, varias γ-tubulina y otras moléculas proteicas se encuentran en complejos conocidos como complejos de anillo de γ-tubulina (γ-TuRCs), que imitan químicamente el extremo (+) de un microtúbulo y, por lo tanto, permiten que los microtúbulos se unan. La γ-tubulina también se ha aislado como un dímero y como parte de un complejo pequeño de γ-tubulina (γTuSC), de tamaño intermedio entre el dímero y el γTuRC. La γ-tubulina es el mecanismo mejor comprendido de nucleación de microtúbulos, pero ciertos estudios han indicado que ciertas células pueden ser capaces de adaptarse a su ausencia, como lo indican los estudios de mutación y RNAi que han inhibido su expresión correcta. Además de formar una γ-TuRC para nuclear y organizar microtúbulos, la γ-tubulina puede polimerizarse en filamentos que se ensamblan en haces y redes. [34]

Los subtipos de γ-tubulina humana incluyen:

Miembros del complejo del anillo de γ-tubulina:

δ y ε-tubulina

Se ha descubierto que la tubulina delta (δ) y épsilon (ε) se localizan en los centriolos y pueden desempeñar un papel en la estructura y función de los centriolos, aunque ninguna de ellas ha sido tan estudiada como las formas α y β.

Los genes humanos de la δ- y ε-tubulina incluyen: [ cita requerida ]

ζ-tubulina

La zeta-tubulina ( IPR004058 ) está presente en muchos eucariotas, pero no en otros, incluidos los mamíferos placentarios. Se ha demostrado que está asociada con la estructura del pie basal de los centriolos en células epiteliales multiciliadas. [4]

Procariota

Tubo B A/B

BtubA ( Q8GCC5 ) y BtubB ( Q8GCC1 ) se encuentran en algunas especies bacterianas del género Prosthecobacter de Verrucomicrobiota . [6] Su relación evolutiva con las tubulinas eucariotas no está clara, aunque pueden haber descendido de un linaje eucariota por transferencia lateral de genes . [19] [18] En comparación con otros homólogos bacterianos, son mucho más similares a las tubulinas eucariotas. En una estructura ensamblada, BtubB actúa como α-tubulina y BtubA actúa como β-tubulina. [35]

FtsZ

Muchas células bacterianas y euriaqueales utilizan FtsZ para dividirse mediante fisión binaria . Todos los cloroplastos y algunas mitocondrias , ambos orgánulos derivados de la endosimbiosis de bacterias, también utilizan FtsZ. [36] Fue la primera proteína citoesquelética procariota identificada.

Tubo Z

TubZ ( Q8KNP3 ; pBt156) fue identificado en Bacillus thuringiensis como esencial para el mantenimiento del plásmido . [8] Se une a una proteína de unión al ADN llamada TubR ( Q8KNP2 ; pBt157) para mover el plásmido. [37]

CetZ

CetZ ( D4GVD7 ) se encuentra en los clados euryarchaeales de Methanomicrobia y Halobacteria , donde funciona en la diferenciación de la forma celular. [10]

Tubulinas fágicas

Los fagos del género Phikzlikevirus , así como un fago de Serratia PCH45, utilizan una proteína de cubierta ( Q8SDA8 ) para construir una estructura similar a un núcleo llamada núcleo del fago. Esta estructura encierra el ADN, así como la maquinaria de replicación y transcripción. Protege el ADN del fago de las defensas del huésped, como las enzimas de restricción y los sistemas CRISPR -Cas de tipo I. Una tubulina formadora de huso , denominada de diversas formas PhuZ ( B3FK34 ) y gp187 , centra el núcleo en la célula. [38] [39]

Tubulina de Odinarchaeota

La tubulina de la arquea Asgard de Odinarchaeota (OdinTubulin) que vive en aguas hidrotermales fue identificada como una tubulina genuina. La OdinTubulin forma protómeros y protofilamentos más similares a los microtúbulos eucariotas, pero se ensambla en sistemas de anillos más similares a FtsZ , lo que indica que la OdinTubulin puede representar un intermedio evolutivo entre FtsZ y las tubulinas formadoras de microtúbulos. [40]

Farmacología

Las tubulinas son objetivos de los fármacos contra el cáncer [41] [42] [43] como la vinblastina y la vincristina [44] [45] y el paclitaxel [46] . Los fármacos antiparasitarios mebendazol y albendazol , así como el agente antigotoso colchicina, se unen a la tubulina e inhiben la formación de microtúbulos. Mientras que el primero finalmente conduce a la muerte celular en los gusanos, el segundo detiene la motilidad de los neutrófilos y disminuye la inflamación en los seres humanos. El fármaco antifúngico griseofulvina se dirige a la formación de microtúbulos y tiene aplicaciones en el tratamiento del cáncer.

Modificaciones postraduccionales

Cuando se incorpora a los microtúbulos, la tubulina acumula una serie de modificaciones postraduccionales , muchas de las cuales son exclusivas de estas proteínas. Estas modificaciones incluyen destirosinación , acetilación , poliglutamilación , poliglicilación , fosforilación , ubiquitinación , sumoilación y palmitoilación . La tubulina también es propensa a la modificación oxidativa y la agregación durante, por ejemplo, una lesión celular aguda. [47]

Actualmente existen muchas investigaciones científicas de la acetilación realizada en algunos microtúbulos, especialmente la realizada por la α-tubulina N-acetiltransferasa (ATAT1) que está demostrando que juega un papel importante en muchas funciones biológicas y moleculares y, por tanto, también está asociada a muchas enfermedades humanas, especialmente enfermedades neurológicas .

Véase también

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