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Interleucina 23

La interleucina 23 ( IL-23 ) es una citocina heterodimérica compuesta por una subunidad IL-12B (IL-12p40) (que se comparte con IL-12 ) y una subunidad IL-23A (IL-23p19). [1] IL-23 es parte de la familia de citocinas IL-12. [2] El receptor funcional para IL-23 (el receptor de IL-23 ) consiste en un heterodímero entre IL-12Rβ1 e IL-23R . [3]

Descubrimiento

La IL-23 fue descrita por primera vez por Robert Kastelein y sus colegas del instituto de investigación DNAX utilizando una combinación de enfoques de inmunología computacional , bioquímica y celular . [1]

Función

IL-23 es una citoquina inflamatoria . Se ha demostrado que es una citocina clave para el mantenimiento y la expansión de las células T colaboradoras tipo 17 (células Th17). La polarización a un fenotipo Th17 es desencadenada por IL-6 y TGF-β , que activan el factor de transcripción Th17 RORγt . La IL-23 estabiliza RORγt y, por lo tanto, permite que las células Th17 liberen sus citocinas efectoras, como IL-17 , IL-21 , IL-22 y GM-CSF , que median la protección contra hongos y bacterias extracelulares y participan en la inmunidad de barrera. [4] Se describieron efectos similares a los que tiene la IL-23 en las células Th17 para las células linfoides innatas tipo 3 , que secretan activamente citoquinas Th17 tras la estimulación con IL-23. [5] Las células asesinas naturales también expresan el receptor de IL-23. Responden con una mayor secreción de interferón-γ y una mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos . IL-23 también induce la proliferación de células T de memoria CD4 (pero no de células T vírgenes). [6] Además de sus efectos proinflamatorios, la IL-23 promueve la angiogénesis . [7]  

La IL-23 es secretada principalmente por células dendríticas activadas , macrófagos o monocitos . Las células linfoides innatas y las células T γδ también producen IL-23. [2] Las células B producen IL-23 a través de la señalización del receptor de antígeno de células B. [8] La secreción es estimulada por un estímulo antigénico reconocido por un receptor de reconocimiento de patrones . [9] El desequilibrio y el aumento de IL-23 se asocian con enfermedades autoinmunes y cáncer . Por tanto, es un objetivo para la investigación terapéutica. [4] La expresión de IL-23 por las células dendríticas es inducida además por la linfopoyetina del estroma tímico , una citoquina proalérgica expresada por los queratinocitos que está elevada en las lesiones psoriásicas. [10] En la patogénesis de la psoriasis, las neuronas nociceptivas estimulan las células dendríticas dérmicas para que liberen IL-23. [11] La IL-23 también se eleva durante la meningitis bacteriana, lo que provoca desregulación epitelial e inflamación. [12]

Los macrófagos derivados de monocitos estimulados por Mycobacterium avium subespecie paratuberculosis son uno de los contribuyentes de IL-23 y, por lo tanto, el ganado con enfermedad de Johne tiene niveles elevados de IL-23. [13]

Antes del descubrimiento de la IL-23, se había propuesto que la IL-12 representara un mediador clave de la inflamación en modelos de inflamación en ratones. [14] Sin embargo, muchos estudios destinados a evaluar el papel de la IL-12 mediante el bloqueo farmacológico se habían centrado en la IL-12B y, por lo tanto, no fueron tan específicos como se pensaba. Los estudios que bloquearon la función de IL-12A no produjeron los mismos resultados que aquellos dirigidos a IL-12B, como se habría esperado si ambas subunidades formaran parte de IL-12 únicamente. [15]

El descubrimiento de un posible socio de unión adicional para IL-12B llevó a una reevaluación de este papel de IL-12. Los estudios en encefalomielitis autoinmune experimental , un modelo murino de esclerosis múltiple , demostraron que la IL-23 era la responsable de la inflamación observada, no la IL-12 como se pensaba anteriormente. [16] Posteriormente, se demostró que la IL-23 facilita el desarrollo de inflamación en muchos otros modelos de patología inmune donde la IL-12 había estado implicada previamente, incluidos modelos de artritis , [17] inflamación intestinal, [18] [19] [20 ] y psoriasis . [21] Las concentraciones bajas de IL-23 favorecen el crecimiento de tumores de pulmón, mientras que las concentraciones altas inhiben la proliferación de células de cáncer de pulmón. [22] IL-23 e IL-23R se identificaron en suero de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y se han propuesto como marcadores séricos de pronóstico. [23] La IL-23 también puede promover la progresión de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, la hipertensión, la disección aórtica, la hipertrofia cardíaca, el infarto de miocardio y la lesión cardíaca aguda [ cita necesaria ] . En el cerebro, la IL-23 es capaz de activar las células T γδ para aumentar su expresión de IL-17, lo que contribuye a la respuesta inflamatoria y, por tanto, desempeña un papel clave en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral espontánea. [24]

Medicamentos con anticuerpos monoclonales

IL-23 es una de las dianas terapéuticas para tratar las enfermedades inflamatorias. [25] Ustekinumab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra esta citoquina, se usa para tratar ciertas afecciones autoinmunes. [26] Guselkumab es otro anticuerpo monoclonal contra la IL-23. El bloqueo de la IL-23 puede retardar la manifestación clínica de la psoriasis, afectando indirectamente la respuesta inmune Th17 y la producción de IL-17. [27] Se ha informado que ixekizumab , un antagonista de IL-17A, tiene un inicio de acción más rápido en el tratamiento de la psoriasis que guselkumab, tildrakizumab o risankizumab , que son inhibidores de la subunidad p19 de IL-23. [28] Sin embargo, se ha demostrado que risankizumab tiene los mejores resultados de tratamiento para la psoriasis en comparación con otros inhibidores de IL-23. [29] Adnectin-2 se une a IL-23 y compite con la unión de IL-23-IL-23R. [25]

Señalización

El heterodímero IL-23 se une al complejo receptor: la subunidad p19 se une a IL-23R mientras que la subunidad p40 se une a IL-12RB1. La unión al receptor conduce al reclutamiento de Janus quinasa 2 y Tirosina quinasa 2 quinasas. Janus quinasa 2 y tirosina quinasa 2 transducen la señal y fosforilan STAT3 y STAT4 . Los STAT dimerizan y activan la transcripción de genes diana en el núcleo. STAT3 es responsable de atributos clave del desarrollo de Th17, como la expresión de RORγt y la transcripción de citocinas Th17 . [4] 

Referencias

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