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Interleucina 6

La interleucina 6 ( IL-6 ) es una interleucina que actúa como citocina proinflamatoria y miocina antiinflamatoria . En los seres humanos, está codificada por el gen IL6 . [5]

Además, los osteoblastos secretan IL-6 para estimular la formación de osteoclastos . Las células musculares lisas de la túnica media de muchos vasos sanguíneos también producen IL-6 como citocina proinflamatoria. El papel de la IL-6 como miocina antiinflamatoria está mediado por sus efectos inhibidores sobre el TNF-alfa y la IL-1 y su activación de la IL-1ra y la IL-10 .

Hay algunas pruebas preliminares de que la IL-6 se puede utilizar como marcador inflamatorio de infección grave por COVID-19 con mal pronóstico, en el contexto de la pandemia más amplia de coronavirus . [6]

Función

Sistema inmunitario

La IL-6 es secretada por los macrófagos en respuesta a moléculas microbianas específicas, denominadas patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ). Estos PAMP se unen a un grupo importante de moléculas de detección del sistema inmunitario innato , llamadas receptores de reconocimiento de patrones (PRR), entre los que se encuentran los receptores tipo Toll ( TLR ). Estos están presentes en la superficie celular y en los compartimentos intracelulares e inducen cascadas de señalización intracelular que dan lugar a la producción de citocinas inflamatorias. La IL-6 es un mediador importante de la fiebre y de la respuesta de fase aguda .

La IL-6 es responsable de estimular la síntesis de proteínas de fase aguda, así como la producción de neutrófilos en la médula ósea . Apoya el crecimiento de las células B y es antagonista de las células T reguladoras .

Metabólico

Es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica [7] e iniciar la síntesis de PGE 2 en el hipotálamo , modificando así el punto de ajuste de la temperatura corporal. En el tejido muscular y graso, la IL-6 estimula la movilización de energía que conduce a un aumento de la temperatura corporal . A 4  °C, tanto el consumo de oxígeno como la temperatura central fueron menores en los ratones IL-6 -/- en comparación con los de tipo salvaje, lo que sugiere una menor termogénesis inducida por el frío en los ratones IL-6 -/- . [8]

En ausencia de inflamación, entre el 10 y el 35 % de la IL-6 circulante puede provenir del tejido adiposo. [9] La IL-6 es producida por los adipocitos y se cree que es una de las razones por las que los individuos obesos tienen niveles endógenos más altos de PCR . [10] La IL-6 puede ejercer una supresión tónica de la grasa corporal en ratones maduros, dado que la eliminación del gen IL-6 causa obesidad de inicio maduro. [11] [12] [13] Además, la IL-6 puede suprimir la masa de grasa corporal a través de efectos a nivel del SNC. [11] El efecto antiobesidad de la IL-6 en roedores se ejerce a nivel del cerebro, presumiblemente el hipotálamo y el rombencéfalo . [14] [15] [16] Por otra parte, la transseñalización central mejorada de IL-6 puede mejorar la homeostasis energética y de glucosa en la obesidad [17] La ​​transseñalización implica que una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) que comprende la porción extracelular del receptor puede unirse a IL-6 con una afinidad similar a la del IL-6R unido a la membrana. El complejo de IL-6 y sIL-6R puede unirse a gp130 en células que no expresan el IL-6R y que no responden a IL-6. [17]

Los estudios en animales de experimentación indican que la IL-6 en el SNC media en parte la supresión de la ingesta de alimentos y del peso corporal ejercida por la estimulación del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) . [18]

Fuera del sistema nervioso central, parece que la IL-6 estimula la producción de GLP-1 en el páncreas endocrino y el intestino. [19] La amilina es otra sustancia que puede reducir el peso corporal y que puede interactuar con la IL-6. La producción de IL-6 inducida por amilina en el hipotálamo ventromedial (VMH) es un posible mecanismo por el cual el tratamiento con amilina podría interactuar con la señalización de leptina del VMH para aumentar su efecto sobre la pérdida de peso. [20]

Se supone que la interleucina 6 en el hígado activa el homólogo de la expresión del gen de longevidad humana mINDY a través de la unión a su receptor IL-6, que está asociado con la activación del factor de transcripción STAT3 (que se une al sitio de unión en el promotor mIndy) y, por lo tanto, aumenta la captación de citrato y la lipogénesis hepática. [21] [22]

Sistema nervioso central

Se ha demostrado que la IL-6 administrada por vía intranasal mejora la consolidación de los recuerdos emocionales asociados al sueño. [23]

Existen indicios de interacciones entre GLP-1 e IL-6 en varias partes del cerebro. Un ejemplo son los núcleos parabranquiales del puente de Varolio , donde GLP-1 aumenta los niveles de IL-6 [24] [25] y donde IL-6 ejerce un marcado efecto antiobesidad. [26]

Papel como mioquina

La IL-6 también se considera una miocina , una citocina producida por el músculo, que aumenta en respuesta a la contracción muscular. [27] Se eleva significativamente con el ejercicio y precede a la aparición de otras citocinas en la circulación. Durante el ejercicio, se cree que actúa de manera similar a una hormona para movilizar sustratos extracelulares y/o aumentar la entrega de sustratos. [28]

Al igual que en los humanos, parece haber un aumento en la expresión de IL-6 en el músculo activo y en la concentración plasmática de IL-6 durante el ejercicio en roedores. [29] [30] Los estudios en ratones con el gen de IL-6 inactivado indican que la falta de IL-6 en ratones afecta la función del ejercicio. [9]

Se ha demostrado que la reducción de la obesidad abdominal mediante el ejercicio en adultos humanos puede revertirse mediante el anticuerpo bloqueador del receptor de IL-6 tocilizumab . Junto con los hallazgos de que la IL-6 previene la obesidad, estimula la lipólisis y se libera del músculo esquelético durante el ejercicio, el hallazgo de tocilizumab indica que la IL-6 es necesaria para que el ejercicio reduzca la masa de tejido adiposo visceral. [31] El hueso puede ser otro órgano afectado por la IL-6 inducida por el ejercicio, dado que se ha informado que la interleucina 6 derivada del músculo aumenta la capacidad de ejercicio mediante la señalización en los osteoblastos. [32]

La IL-6 tiene amplias funciones antiinflamatorias en su papel como mioquina . La IL-6 fue la primera mioquina que se descubrió que se secretaba en el torrente sanguíneo en respuesta a las contracciones musculares. [33] El ejercicio aeróbico provoca una respuesta sistémica de citoquinas, que incluyen, por ejemplo, IL-6, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10. La IL-6 se descubrió por casualidad como mioquina debido a la observación de que aumentaba de manera exponencial proporcional a la duración del ejercicio y la cantidad de masa muscular involucrada en el ejercicio. Se ha demostrado de manera consistente que la concentración plasmática de IL-6 aumenta durante el ejercicio muscular. Este aumento es seguido por la aparición de IL-1ra y la citoquina antiinflamatoria IL-10. En general, la respuesta de las citoquinas al ejercicio y la sepsis difiere con respecto al TNF-α. Por lo tanto, la respuesta de las citoquinas al ejercicio no está precedida por un aumento del TNF-α plasmático. Después del ejercicio, la concentración plasmática basal de IL-6 puede aumentar hasta 100 veces, pero los aumentos menos dramáticos son más frecuentes. El aumento inducido por el ejercicio de la IL-6 plasmática se produce de manera exponencial y el nivel máximo de IL-6 se alcanza al final del ejercicio o poco después. Es la combinación del modo, la intensidad y la duración del ejercicio lo que determina la magnitud del aumento inducido por el ejercicio de la IL-6 plasmática. [34]

La IL-6 se había clasificado previamente como una citocina proinflamatoria. Por lo tanto, primero se pensó que la respuesta de IL-6 inducida por el ejercicio estaba relacionada con el daño muscular. [35] Sin embargo, se ha vuelto evidente que el ejercicio excéntrico no está asociado con un aumento mayor de IL-6 plasmática que el ejercicio que implica contracciones musculares concéntricas "no dañinas". Este hallazgo demuestra claramente que no se requiere daño muscular para provocar un aumento de IL-6 plasmática durante el ejercicio. De hecho, el ejercicio excéntrico puede dar lugar a un pico retrasado y una disminución mucho más lenta de IL-6 plasmática durante la recuperación. [34]

Trabajos recientes han demostrado que las vías de señalización ascendentes y descendentes de IL-6 difieren notablemente entre miocitos y macrófagos. Parece que, a diferencia de la señalización de IL-6 en macrófagos, que depende de la activación de la vía de señalización de NFκB, la expresión intramuscular de IL-6 está regulada por una red de cascadas de señalización, que incluyen las vías Ca2 + / NFAT y glucógeno/ p38 MAPK . Por lo tanto, cuando IL-6 está señalizando en monocitos o macrófagos, crea una respuesta proinflamatoria, mientras que la activación y señalización de IL-6 en el músculo es totalmente independiente de una respuesta TNF o activación de NFκB previa, y es antiinflamatoria. [36]

La IL-6, entre un número cada vez mayor de otras mioquinas identificadas recientemente, sigue siendo un tema importante en la investigación sobre mioquinas. Aparece en el tejido muscular y en la circulación durante el ejercicio en niveles hasta cien veces superiores a los basales, como se ha señalado, y se considera que tiene un efecto beneficioso sobre la salud y el funcionamiento corporal cuando se eleva en respuesta al ejercicio físico . [37]

Receptor

La IL-6 envía señales a través de un complejo de receptores de citocinas de tipo I en la superficie celular que consiste en la cadena IL-6Rα de unión al ligando ( CD126 ) y el componente transductor de señales gp130 (también llamado CD130). El CD130 es el transductor de señales común para varias citocinas, incluido el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor neurotrópico ciliar , la oncostatina M , la IL-11 y la cardiotrofina-1 , y se expresa de forma casi ubicua en la mayoría de los tejidos. Por el contrario, la expresión del CD126 está restringida a ciertos tejidos. A medida que la IL-6 interactúa con su receptor, activa las proteínas gp130 e IL-6R para formar un complejo, activando así el receptor. Estos complejos unen las regiones intracelulares de gp130 para iniciar una cascada de transducción de señales a través de ciertos factores de transcripción , las quinasas Janus (JAK) y los transductores de señales y activadores de la transcripción ( STAT ). [38]

La IL-6 es probablemente la citocina más estudiada de las que utilizan gp130 , también conocida como transductor de señales de IL-6 (IL6ST), en sus complejos de señalización. Otras citocinas que envían señales a través de receptores que contienen gp130 son la interleucina 11 (IL-11), la interleucina 27 (IL-27), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), la cardiotrofina-1 (CT-1), la citocina similar a la cardiotrofina (CLC), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostatina M (OSM) y la proteína similar a la interleucina 6 del virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV-IL6). [39] Estas citocinas se conocen comúnmente como citocinas similares a IL-6 o que utilizan gp130 [40]

Además del receptor unido a la membrana, se ha purificado una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) a partir de suero y orina humanos. Muchas células neuronales no responden a la estimulación con IL-6 sola, pero la diferenciación y supervivencia de las células neuronales puede mediarse mediante la acción de sIL-6R. El complejo sIL-6R/IL-6 puede estimular el crecimiento de neuritas y promover la supervivencia de las neuronas y, por lo tanto, puede ser importante en la regeneración nerviosa a través de la remielinización.

Interacciones

Se ha demostrado que la interleucina-6 interactúa con el receptor de interleucina-6 , [41] [42] [43] la glicoproteína 130 , [44] y la galectina-3 . [45]

Existe una superposición funcional e interacción considerables entre la sustancia P (SP), el ligando natural del receptor de neuroquinina tipo 1 (NK1R, un mediador de la actividad inmunomoduladora) y la IL-6.

Papel en la enfermedad

La IL-6 estimula los procesos inflamatorios y autoinmunes en muchas enfermedades como la esclerosis múltiple , [46] el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), [46] la diabetes , [47] la aterosclerosis , [48] el cáncer gástrico , [49] la depresión , [50] la enfermedad de Alzheimer , [51] el lupus eritematoso sistémico , [52] el mieloma múltiple , [53] el cáncer de próstata , [54] la enfermedad de Behçet , [55 ] la artritis reumatoide , [56] y la hemorragia intracerebral. [57]

Por lo tanto, existe un interés en desarrollar agentes anti-IL-6 como terapia contra muchas de estas enfermedades. [58] [59] El primero de ellos es tocilizumab , que ha sido aprobado para la artritis reumatoide , [60] la enfermedad de Castleman, [61] y la artritis idiopática juvenil sistémica . [62] Otros están en ensayos clínicos. [63] Se ha observado que la inactivación genética de ZCCHC 6 suprime la expresión de IL-6 y reduce la gravedad de la osteoartritis experimental en ratones. [64] Se ha informado que algunas moléculas pequeñas derivadas de plantas, como Butein, inhiben la expresión de IL-6 en condrocitos humanos estimulados con IL-1β. [65]

Enfermedades del hígado

Dado que la IL-6 es una molécula pleiotrópica bien conocida, desempeña un papel doble en la patogénesis de las enfermedades hepáticas. Si bien es necesaria para promover la regeneración hepática , [66] la IL-6 también es un marcador altamente reconocido de inflamación sistémica y su asociación con la mortalidad en enfermedades hepáticas ha sido reportada por múltiples estudios. [67] [68] [69] [70] [71] En pacientes con hepatitis grave asociada al alcohol , la IL-6 mostró la elevación más robusta entre las citocinas inflamatorias en comparación con los controles sanos con un aumento adicional en los no sobrevivientes. En estos pacientes, la IL-6 fue un predictor de mortalidad a corto plazo (28 y 90 días). [71]

Artritis reumatoide

El primer tratamiento anti-IL-6 aprobado por la FDA fue para la artritis reumatoide.

Cáncer

La terapia anti-IL-6 se desarrolló inicialmente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes , pero debido al papel de IL-6 en la inflamación crónica, el bloqueo de IL-6 también se evaluó para el tratamiento del cáncer. [72] [73] [74] Se observó que IL-6 tenía funciones en la regulación del microambiente tumoral, [75] [74] la producción de células similares a células madre de cáncer de mama , [76] la metástasis a través de la regulación negativa de E-cadherina, [77] y la alteración de la metilación del ADN en el cáncer oral. [78]

Los pacientes con cáncer avanzado/ metastásico tienen niveles más elevados de IL-6 en la sangre. [79] Un ejemplo de esto es el cáncer de páncreas , en el que se observa una elevación de IL-6 presente en los pacientes que se correlaciona con bajas tasas de supervivencia. [80]

Enfermedades

Enterovirus 71

Los niveles elevados de IL-6 se asocian con el desarrollo de encefalitis en niños y modelos de ratones inmunodeficientes infectados con Enterovirus 71 ; este virus altamente contagioso normalmente causa una enfermedad más leve llamada enfermedad de manos, pies y boca , pero puede causar encefalitis potencialmente mortal en algunos casos. Los pacientes con EV71 con un determinado polimorfismo genético en IL-6 también parecen ser más susceptibles a desarrollar encefalitis.

Modificaciones epigenéticas

Se ha demostrado que la IL-6 conduce a varias enfermedades neurológicas a través de su impacto en la modificación epigenética dentro del cerebro. [81] [82] La IL-6 activa la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), y un objetivo descendente de esta vía es la proteína quinasa B (PKB) (Hodge et al., 2007). La PKB activada por IL-6 puede fosforilar la señal de localización nuclear en la ADN metiltransferasa-1 (DNMT1). [83] Esta fosforilación provoca el movimiento de la DNMT1 al núcleo, donde puede transcribirse. [83] La DNMT1 recluta otras DNMT, incluidas DNMT3A y DNMT3B, que, como un complejo, reclutan a HDAC1 . [82] Este complejo agrega grupos metilo a las islas CpG en los promotores de genes, reprimiendo la estructura de la cromatina que rodea la secuencia de ADN e inhibiendo que la maquinaria transcripcional acceda al gen para inducir la transcripción. [82] Por lo tanto, el aumento de IL-6 puede hipermetilar secuencias de ADN y posteriormente disminuir la expresión genética a través de sus efectos sobre la expresión de DNMT1. [84]

Esquizofrenia

La inducción de la modificación epigenética por IL-6 se ha propuesto como un mecanismo en la patología de la esquizofrenia a través de la hipermetilación y represión del promotor GAD67 . [82] Esta hipermetilación puede conducir potencialmente a la disminución de los niveles de GAD67 observados en los cerebros de las personas con esquizofrenia. [85] GAD67 puede estar involucrado en la patología de la esquizofrenia a través de su efecto sobre los niveles de GABA y sobre las oscilaciones neuronales . [86] Las oscilaciones neuronales ocurren cuando las neuronas GABAérgicas inhibidoras se activan sincrónicamente y causan la inhibición de una multitud de neuronas excitadoras objetivo al mismo tiempo, lo que conduce a un ciclo de inhibición y desinhibición. [86] Estas oscilaciones neuronales están alteradas en la esquizofrenia, y estas alteraciones pueden ser responsables de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. [87]

Envejecimiento

La IL-6 se encuentra comúnmente en los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) secretados por las células senescentes (un tipo de célula tóxica que aumenta con el envejecimiento ). [88] [89] La invasividad del cáncer (una enfermedad que aumenta con la edad) se promueve principalmente a través de las acciones de los factores SASP metaloproteinasa , quimiocina , IL-6 e interleucina 8 (IL-8). [90] [88] IL-6 e IL-8 son las características más conservadas y robustas del SASP. [91]

Síndromes mielodisplásicos

Se encontró que el receptor de IL-6 aumentaba su expresión en pacientes con SMD de alto riesgo. La inhibición de la vía de señalización de IL-6 puede mejorar significativamente la clonogenicidad de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) del SMD, pero tiene un efecto indetectable en las HSPC normales. [74]

Depresión y trastorno depresivo mayor

Los efectos epigenéticos de IL-6 también se han implicado en la patología de la depresión . Los efectos de IL-6 en la depresión están mediados por la represión de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro; DNMT1 hipermetila el promotor de BDNF y reduce los niveles de BDNF. [92] La función alterada de BDNF se ha implicado en la depresión, [93] lo que probablemente se deba a la modificación epigenética después de la regulación positiva de IL-6. [92] BDNF es un factor neurotrófico implicado en la formación, densidad y morfología de las espinas en las neuronas. [94] Por lo tanto, la regulación negativa de BDNF puede causar una disminución de la conectividad en el cerebro. La depresión se caracteriza por una conectividad alterada, en particular entre la corteza cingulada anterior y varias otras áreas límbicas, como el hipocampo . [95] La corteza cingulada anterior es responsable de detectar incongruencias entre las expectativas y la experiencia percibida. [96] Por lo tanto, la conectividad alterada de la corteza cingulada anterior en la depresión puede causar emociones alteradas después de ciertas experiencias, lo que lleva a reacciones depresivas. [96] Esta conectividad alterada está mediada por IL-6 y su efecto sobre la regulación epigenética del BDNF. [92]

Datos preclínicos y clínicos adicionales sugieren que la sustancia P [SP] y la IL-6 pueden actuar en conjunto para promover la depresión mayor. La SP, un neurotransmisor-citocina híbrido, se cotransmite con el BDNF a través de circuitos paleoespinotalámicos desde la periferia con colaterales hacia áreas clave del sistema límbico. Sin embargo, tanto la IL6 como la SP mitigan la expresión del BDNF en regiones cerebrales asociadas con el afecto negativo y la memoria. La SP y la IL6 relajan las uniones estrechas de la barrera hematoencefálica, de modo que los efectos observados en experimentos de fMRI con estas moléculas pueden ser una mezcla bidireccional de efectos neuronales, gliales, capilares, sinápticos, paracrinos o endocrinos. A nivel celular, se observa que la SP aumenta la expresión de interleucina-6 (IL-6) a través de las vías de las quinasas PI-3K, p42/44 y p38 MAP. Los datos sugieren que la translocación nuclear de NF-κB regula la sobreexpresión de IL-6 en células estimuladas con SP. [97] Esto es de interés clave ya que: 1) un metanálisis indica una asociación entre el trastorno depresivo mayor, la proteína C reactiva y las concentraciones plasmáticas de IL6, [98] 2) los antagonistas de NK1R [cinco moléculas] estudiados por 3 grupos independientes en más de 2000 pacientes desde 1998 hasta 2013 validan el mecanismo como un antidepresivo totalmente efectivo y relacionado con la dosis, con un perfil de seguridad único. [99] [100] (ver Resumen de NK1RAs en la depresión mayor) , 3) la observación preliminar de que las concentraciones plasmáticas de IL6 están elevadas en pacientes deprimidos con cáncer, [101] y 4) los NK1RAs selectivos pueden eliminar el aumento inducido por estrés endógeno de la secreción de IL-6 de manera preclínica. [102] Estos y muchos otros informes sugieren que es probable que se justifique un estudio clínico de un antagonista biológico o farmacológico neutralizante de IL-6 en pacientes con trastorno depresivo mayor, con o sin enfermedades inflamatorias crónicas comórbidas; que la combinación de NK1RAs y bloqueadores de IL6 puede representar un nuevo enfoque potencialmente biomarcable para la depresión mayor y posiblemente el trastorno bipolar .

El anticuerpo IL-6 sirukumab se sometió a ensayos clínicos para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor entre 2015 y 2018, [103] pero esta investigación se ha interrumpido. [104]

Asma

La obesidad es un factor de riesgo conocido en el desarrollo de asma grave. Datos recientes sugieren que la inflamación asociada con la obesidad, posiblemente mediada por IL-6, desempeña un papel en la causa de una función pulmonar deficiente y un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones de asma. [105]

Superfamilia de proteínas

La interleucina es el miembro principal de la superfamilia IL-6 ( Pfam PF00489), que también incluye G-CSF , IL23A y CLCF1 . Una versión viral de IL6 se encuentra en el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi . [106]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000136244 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025746 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Ferguson-Smith AC, Chen YF, Newman MS, May LT, Sehgal PB, Ruddle FH (abril de 1988). "Localización regional del gen del factor estimulante de hepatocitos/factor estimulante de células B 2/interferón beta 2 en el cromosoma humano 7p15-p21". Genomics . 2 (3): 203–208. doi :10.1016/0888-7543(88)90003-1. PMID  3294161.
  6. ^ "Los niveles elevados de troponina e interleucina-6 se asocian con un mal pronóstico en la COVID-19". Cardiac Rhythm News . 2 de abril de 2020.
  7. ^ Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG (septiembre de 1994). "Penetración de interleucina-6 a través de la barrera hematoencefálica murina". Neuroscience Letters . 179 (1–2): 53–56. doi :10.1016/0304-3940(94)90933-4. PMID  7845624. S2CID  22712577.
  8. ^ Wernstedt I, Edgley A, Berndtsson A, Fäldt J, Bergström G, Wallenius V, et al. (septiembre de 2006). "Reducción del gasto energético inducido por estrés y frío en ratones deficientes en interleucina-6". American Journal of Physiology. Fisiología reguladora, integradora y comparativa . 291 (3): R551–R557. doi :10.1152/ajpregu.00514.2005. PMID  16455769.
  9. ^ ab Fäldt J, Wernstedt I, Fitzgerald SM, Wallenius K, Bergström G, Jansson JO (junio de 2004). "Resistencia al ejercicio reducida en ratones con deficiencia de interleucina-6". Endocrinología . 145 (6): 2680–2686. doi :10.1210/en.2003-1319. PMID  14988384.
  10. ^ Bastard JP, Jardel C, Delattre J, Hainque B, Bruckert E, Oberlin F (abril de 1999). "Evidencia de un vínculo entre el contenido de interleucina-6 en el tejido adiposo y las concentraciones séricas de proteína C reactiva en sujetos obesos". Circulation . 99 (16): 2221–2222. doi : 10.1161/circ.99.16.2219/c . PMID  10217702.
  11. ^ ab Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Carlsten H, Dickson SL, et al. (enero de 2002). "Los ratones deficientes en interleucina-6 desarrollan obesidad de inicio maduro". Nature Medicine . 8 (1): 75–79. doi :10.1038/nm0102-75. PMID  11786910. S2CID  7111589.
  12. ^ Matthews VB, Allen TL, Risis S, Chan MH, Henstridge DC, Watson N, et al. (noviembre de 2010). "Los ratones deficientes en interleucina-6 desarrollan inflamación hepática y resistencia sistémica a la insulina". Diabetologia . 53 (11): 2431–2441. doi :10.1007/s00125-010-1865-y. PMID  20697689. S2CID  12970519.
  13. ^ Di Gregorio GB, Hensley L, Lu T, Ranganathan G, Kern PA (julio de 2004). "Metabolismo de lípidos y carbohidratos en ratones con una mutación específica en el gen IL-6: ausencia de desarrollo de obesidad relacionada con la edad". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 287 (1): E182–E187. doi :10.1152/ajpendo.00189.2003. PMID  15191885.
  14. ^ Wallenius K, Wallenius V, Sunter D, Dickson SL, Jansson JO (abril de 2002). "El tratamiento con interleucina-6 intracerebroventricular disminuye la grasa corporal en ratas". Biochemical and Biophysical Research Communications . 293 (1): 560–565. doi :10.1016/S0006-291X(02)00230-9. PMID  12054638.
  15. ^ Sadagurski M, Norquay L, Farhang J, D'Aquino K, Copps K, White MF (marzo de 2010). "La IL6 humana mejora la acción de la leptina en ratones". Diabetologia . 53 (3): 525–535. doi :10.1007/s00125-009-1580-8. PMC 2815798 . PMID  19902173. 
  16. ^ Campbell IL, Erta M, Lim SL, Frausto R, May U, Rose-John S, et al. (febrero de 2014). "La transseñalización es un mecanismo dominante para las acciones patogénicas de la interleucina-6 en el cerebro". The Journal of Neuroscience . 34 (7): 2503–2513. doi :10.1523/JNEUROSCI.2830-13.2014. PMC 6802757 . PMID  24523541. 
  17. ^ ab Rose-John S (2012). "Transseñalización de IL-6 a través del receptor soluble de IL-6: importancia para las actividades proinflamatorias de IL-6". Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 8 (9): 1237–1247. doi :10.7150/ijbs.4989. PMC 3491447 . PMID  23136552. 
  18. ^ Shirazi R, Palsdottir V, Collander J, Anesten F, Vogel H, Langlet F, et al. (octubre de 2013). "La supresión inducida por el receptor del péptido similar al glucagón 1 de la ingesta de alimentos y el peso corporal está mediada por la IL-1 y la IL-6 centrales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (40): 16199–16204. Bibcode :2013PNAS..11016199S. doi : 10.1073/pnas.1306799110 . PMC 3791711 . PMID  24048027. 
  19. ^ Ellingsgaard H, Hauselmann I, Schuler B, Habib AM, Baggio LL, Meier DT, et al. (octubre de 2011). "La interleucina-6 mejora la secreción de insulina al aumentar la secreción del péptido similar al glucagón-1 de las células L y las células alfa". Nature Medicine . 17 (11): 1481–1489. doi :10.1038/nm.2513. PMC 4286294 . PMID  22037645. 
  20. ^ Le Foll C, Johnson MD, Dunn-Meynell AA, Boyle CN, Lutz TA, Levin BE (mayo de 2015). "La producción central de IL-6 inducida por amilina mejora la señalización de leptina hipotalámica ventromedial". Diabetes . 64 (5): 1621–1631. doi :10.2337/db14-0645. PMC 4407855 . PMID  25409701. 
  21. ^ von Loeffelholz C, Lieske S, Neuschäfer-Rube F, Willmes DM, Raschzok N, Sauer IM, et al. (agosto de 2017). "El homólogo del gen de la longevidad humana INDY y la interleucina-6 interactúan en el metabolismo lipídico hepático". Hepatología . 66 (2): 616–630. doi :10.1002/hep.29089. PMC 5519435 . PMID  28133767. 
  22. ^ Rogina B (2017). "INDY: un nuevo vínculo con la regulación metabólica en animales y humanos". Frontiers in Genetics . 8 : 66. doi : 10.3389/fgene.2017.00066 . PMC 5442177 . PMID  28596784.  Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  23. ^ Benedict C, Scheller J, Rose-John S, Born J, Marshall L (octubre de 2009). "Mejora de la influencia de la interleucina-6 intranasal en la actividad de ondas lentas y la consolidación de la memoria durante el sueño". Revista FASEB . 23 (10): 3629–3636. doi : 10.1096/fj.08-122853 . PMID  19546306. S2CID  38515607.
  24. ^ Richard JE, Farkas I, Anesten F, Anderberg RH, Dickson SL, Gribble FM, et al. (noviembre de 2014). "La estimulación del núcleo parabranquial lateral por el receptor de GLP-1 reduce la ingesta de alimentos: evidencia neuroanatómica, electrofisiológica y conductual". Endocrinología . 155 (11): 4356–4367. doi :10.1210/en.2014-1248. PMC 4256827 . PMID  25116706. 
  25. ^ Anesten F, Mishra D, Dalmau Gasull A, Engström-Ruud L, Bellman J, Palsdottir V, et al. (2019). "La activación del receptor del péptido similar al glucagón-1, pero no del factor de crecimiento y diferenciación 15, aumenta el número de células que expresan interleucina-6 en el núcleo parabranquial lateral externo". Neuroendocrinología . 109 (4): 310–321. doi :10.1159/000499693. PMID  30889580. S2CID  208014066.
  26. ^ Mishra D, Richard JE, Maric I, Porteiro B, Häring M, Kooijman S, et al. (marzo de 2019). "La interleucina-6 parabraquial reduce el peso corporal y la ingesta de alimentos y aumenta la termogénesis para regular el metabolismo energético". Cell Reports . 26 (11): 3011–3026.e5. doi :10.1016/j.celrep.2019.02.044. PMC 6418345 . PMID  30865890. 
  27. ^ Febbraio MA, Pedersen BK (julio de 2005). "Producción y liberación de mioquinas inducidas por la contracción: ¿es el músculo esquelético un órgano endocrino?". Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte . 33 (3): 114–119. doi : 10.1097/00003677-200507000-00003 . PMID  16006818. S2CID  26503323.
  28. ^ Petersen AM, Pedersen BK (abril de 2005). "El efecto antiinflamatorio del ejercicio". Journal of Applied Physiology . 98 (4): 1154–1162. doi :10.1152/japplphysiol.00164.2004. PMID  15772055. S2CID  4776835.
  29. ^ Colbert LH, Davis JM, Essig DA, Ghaffar A, Mayer EP (mayo de 2001). "Expresión tisular y concentraciones plasmáticas de TNFalfa, IL-1beta e IL-6 tras el ejercicio en cinta en ratones". Revista internacional de medicina deportiva . 22 (4): 261–267. doi :10.1055/s-2001-13818. PMID  11414667. S2CID  260192304.
  30. ^ Jonsdottir IH, Schjerling P, Ostrowski K, Asp S, Richter EA, Pedersen BK (octubre de 2000). "Las contracciones musculares inducen la producción de ARNm de interleucina-6 en músculos esqueléticos de ratas". The Journal of Physiology . 528 Pt 1 (Pt 1): 157–163. doi :10.1111/j.1469-7793.2000.00157.x. PMC 2270126 . PMID  11018114. 
  31. ^ Wedell-Neergaard AS, Lang Lehrskov L, Christensen RH, Legaard GE, Dorph E, Larsen MK, et al. (abril de 2019). "Los cambios inducidos por el ejercicio en la masa del tejido adiposo visceral están regulados por la señalización de IL-6: un ensayo controlado aleatorizado". Metabolismo celular . 29 (4): 844–855.e3. doi : 10.1016/j.cmet.2018.12.007 . PMID  30595477.
  32. ^ Chowdhury S, Schulz L, Palmisano B, Singh P, Berger JM, Yadav VK, et al. (junio de 2020). "La interleucina 6 derivada del músculo aumenta la capacidad de ejercicio mediante la señalización en los osteoblastos". The Journal of Clinical Investigation . 130 (6): 2888–2902. doi :10.1172/JCI133572. PMC 7260002 . PMID  32078586. 
  33. ^ Pedersen BK, Febbraio MA (octubre de 2008). "El músculo como órgano endocrino: enfoque en la interleucina-6 derivada del músculo". Physiological Reviews . 88 (4): 1379–1406. doi :10.1152/physrev.90100.2007. PMID  18923185. S2CID  12601630.
  34. ^ ab Pedersen BK (julio de 2013). "El músculo como órgano secretor". Fisiología integral . Vol. 3. págs. 1337–62. doi :10.1002/cphy.c120033. ISBN. 9780470650714. Número de identificación personal  23897689.
  35. ^ Bruunsgaard H, Galbo H, Halkjaer-Kristensen J, Johansen TL, MacLean DA, Pedersen BK (marzo de 1997). "El aumento inducido por el ejercicio en la interleucina-6 sérica en humanos está relacionado con el daño muscular". The Journal of Physiology . 499 (Pt 3) (3): 833–841. doi :10.1113/jphysiol.1997.sp021972. PMC 1159298 . PMID  9130176. 
  36. ^ Brandt C, Pedersen BK (2010). "El papel de las mioquinas inducidas por el ejercicio en la homeostasis muscular y la defensa contra enfermedades crónicas". Journal of Biomedicine & Biotechnology . 2010 : 520258. doi : 10.1155/2010/520258 . PMC 2836182 . PMID  20224659. 
  37. ^ Muñoz-Cánoves P, Scheele C, Pedersen BK, Serrano AL (septiembre de 2013). "Señalización de mioquinas mediante interleucina-6 en el músculo esquelético: ¿un arma de doble filo?". The FEBS Journal . 280 (17): 4131–4148. doi :10.1111/febs.12338. PMC 4163639 . PMID  23663276. 
  38. ^ Heinrich PC, Behrmann I, Müller-Newen G, Schaper F, Graeve L (septiembre de 1998). "Señalización de citocinas de tipo interleucina-6 a través de la vía gp130/Jak/STAT". The Biochemical Journal . 334 (Pt 2) (Pt 2): 297–314. doi :10.1042/bj3340297. PMC 1219691 . PMID  9716487. 
  39. ^ Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T (agosto de 1995). "Familia de citocinas interleucina-6 y gp130". Blood . 86 (4): 1243–1254. doi : 10.1182/blood.V86.4.1243.bloodjournal8641243 . PMID  7632928.
  40. ^ Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, Hermanns HM, Müller-Newen G, Schaper F (agosto de 2003). "Principios de la señalización de citocinas de tipo interleucina (IL)-6 y su regulación". The Biochemical Journal . 374 (Pt 1): 1–20. doi :10.1042/BJ20030407. PMC 1223585 . PMID  12773095. 
  41. ^ Schwantner A, Dingley AJ, Ozbek S, Rose-John S, Grötzinger J (enero de 2004). "Determinación directa del epítopo de unión a interleucina-6 del receptor de interleucina-6 mediante espectroscopia de RMN". The Journal of Biological Chemistry . 279 (1): 571–576. doi : 10.1074/jbc.M311019200 . PMID  14557255.
  42. ^ Schuster B, Kovaleva M, Sun Y, Regenhard P, Matthews V, Grötzinger J, et al. (marzo de 2003). "Revisión de la señalización del factor neurotrófico ciliar humano (CNTF). El receptor de interleucina-6 puede servir como receptor alfa para CTNF". The Journal of Biological Chemistry . 278 (11): 9528–9535. doi : 10.1074/jbc.M210044200 . PMID  12643274.
  43. ^ Taga T, Hibi M, Hirata Y, Yamasaki K, Yasukawa K, Matsuda T, et al. (agosto de 1989). "La interleucina-6 desencadena la asociación de su receptor con un posible transductor de señales, gp130". Cell . 58 (3): 573–581. doi :10.1016/0092-8674(89)90438-8. PMID  2788034. S2CID  41245022.
  44. ^ Kallen KJ, zum Büschenfelde KH, Rose-John S (marzo de 1997). "El potencial terapéutico de los hiperagonistas y antagonistas de la interleucina-6". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 6 (3): 237–266. doi :10.1517/13543784.6.3.237. PMID  15989626.
  45. ^ Gordon-Alonso M, Bruger AM, van der Bruggen P (agosto de 2018). "Galectinas extracelulares como controladores de citocinas en el cáncer hematológico". Sangre . 132 (5): 484–491. doi :10.1182/blood-2018-04-846014. PMC 6073326 . PMID  29875102. 
  46. ^ ab Kong BS, Kim Y, Kim GY, Hyun JW, Kim SH, Jeong A, et al. (septiembre de 2017). "Aumento de la frecuencia de monocitos no clásicos productores de IL-6 en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica". Journal of Neuroinflammation . 14 (1): 191. doi : 10.1186/s12974-017-0961-z . PMC 5613387 . PMID  28946890. 
  47. ^ Kristiansen OP, Mandrup-Poulsen T (diciembre de 2005). "Interleucina-6 y diabetes: ¿lo bueno, lo malo o lo indiferente?". Diabetes . 54 (Supl. 2): S114–S124. doi : 10.2337/diabetes.54.suppl_2.S114 . PMID  16306329.
  48. ^ Dubiński A, Zdrojewicz Z (abril de 2007). "[El papel de la interleucina-6 en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis]". Polski Merkuriusz Lekarski (en polaco). 22 (130): 291–294. PMID  17684929.
  49. ^ Yu B, de Vos D, Guo X, Peng S, Xie W, Peppelenbosch MP, et al. (abril de 2024). "IL-6 facilita la comunicación cruzada entre las células epiteliales y los macrófagos asociados a tumores en la carcinogénesis gástrica vinculada a Helicobacter pylori". Neoplasia . 50 : 100981. doi : 10.1016/j.neo.2024.100981 . PMC 10912637 . PMID  38422751. 
  50. ^ Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. (marzo de 2010). "Un metaanálisis de citocinas en la depresión mayor". Psiquiatría biológica . 67 (5): 446–457. doi :10.1016/j.biopsych.2009.09.033. PMID  20015486. S2CID  230209.
  51. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (noviembre de 2010). "Un metaanálisis de citocinas en la enfermedad de Alzheimer". Psiquiatría biológica . 68 (10): 930–941. doi :10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646. S2CID  6544784.
  52. ^ Tackey E, Lipsky PE, Illei GG (2004). "Fundamentos para el bloqueo de la interleucina-6 en el lupus eritematoso sistémico". Lupus . 13 (5): 339–343. doi :10.1191/0961203304lu1023oa. PMC 2014821 . PMID  15230289. 
  53. ^ Gadó K, Domján G, Hegyesi H, Falus A (2000). "Papel de la INTERLEUCINA-6 en la patogénesis del mieloma múltiple". Biología Celular Internacional . 24 (4): 195–209. doi :10.1006/cbir.2000.0497. PMID  10816321. S2CID  44820455.
  54. ^ Smith PC, Hobisch A, Lin DL, Culig Z, Keller ET (marzo de 2001). "Interleucina-6 y progresión del cáncer de próstata". Cytokine & Growth Factor Reviews . 12 (1): 33–40. doi :10.1016/S1359-6101(00)00021-6. PMID  11312117.
  55. ^ Hirohata S, Kikuchi H (diciembre de 2012). "Cambios en los biomarcadores centrados en las diferencias en el curso de la enfermedad o el tratamiento en pacientes con enfermedad neuro-Behçet". Medicina interna . 51 (24): 3359–3365. doi : 10.2169/internalmedicine.51.8583 . PMID  23257520.
  56. ^ Nishimoto N (mayo de 2006). "Interleucina-6 en la artritis reumatoide". Current Opinion in Rheumatology . 18 (3): 277–281. doi :10.1097/01.bor.0000218949.19860.d1. PMID  16582692. S2CID  20188179.
  57. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, et al. (julio de 2019). "Función y mecanismos de las citocinas en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral". Progress in Neurobiology . 178 : 101610. doi :10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023. S2CID  85495400.
  58. ^ Barton BE (agosto de 2005). "Interleucina-6 y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer, enfermedades hiperproliferativas y síndromes paraneoplásicos". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 9 (4): 737–752. doi :10.1517/14728222.9.4.737. PMID  16083340. S2CID  45421426.
  59. ^ Smolen JS, Maini RN (2006). "Interleucina-6: un nuevo objetivo terapéutico". Arthritis Research & Therapy . 8 (Supl 2): ​​S5. doi : 10.1186/ar1969 . PMC 3226077 . PMID  16899109. 
  60. ^ Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, et al. (noviembre de 2008). "La inhibición del receptor de IL-6 con tocilizumab mejora los resultados del tratamiento en pacientes con artritis reumatoide refractaria a los fármacos biológicos anti-factor de necrosis tumoral: resultados de un ensayo controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico de 24 semanas". Anales de las enfermedades reumáticas . 67 (11): 1516–1523. doi :10.1136/ard.2008.092932. PMC 3811149 . PMID  18625622. 
  61. ^ Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, Johkoh T, Nakamura M, Nakano S, et al. (octubre de 2005). "Tratamiento humanizado con anticuerpos antirreceptor de interleucina-6 de la enfermedad de Castleman multicéntrica". Blood . 106 (8): 2627–2632. doi : 10.1182/blood-2004-12-4602 . PMID  15998837.
  62. ^ Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, et al. (marzo de 2008). "Eficacia y seguridad de tocilizumab en pacientes con artritis idiopática juvenil de inicio sistémico: un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de retirada". Lancet . 371 (9617): 998–1006. doi :10.1016/S0140-6736(08)60454-7. PMID  18358927. S2CID  21554759.
  63. ^ El primer fármaco bloqueador de IL-6 está cerca de ser aprobado para un trastorno sanguíneo poco común, Nature Medicine, 7 de octubre de 2013
  64. ^ Ansari MY, Khan NM, Ahmad N, Green J, Novak K, Haqqi TM (abril de 2019). "La inactivación genética de ZCCHC6 suprime la expresión de interleucina-6 y reduce la gravedad de la osteoartritis experimental en ratones". Arthritis & Rheumatology . 71 (4): 583–593. doi :10.1002/art.40751. ISSN  2326-5205. PMC 6438766 . PMID  30302948. 
  65. ^ Ansari MY, Ahmad N, Haqqi TM (2018). "La buteína activa la autofagia a través de la vía AMPK/TSC2/ULK1/mTOR para inhibir la expresión de IL-6 en condrocitos humanos estimulados con IL-1β". Fisiología celular y bioquímica: Revista internacional de fisiología celular experimental, bioquímica y farmacología . 49 (3): 932–946. doi : 10.1159/000493225 . ISSN  1421-9778. PMID  30184535. S2CID  52166938.
  66. ^ Gao B, Ahmad MF, Nagy LE, Tsukamoto H (febrero de 2019). "Vías inflamatorias en la esteatohepatitis alcohólica". Revista de hepatología . 70 (2): 249–259. doi :10.1016/j.jhep.2018.10.023. PMC 6361545 . PMID  30658726. 
  67. ^ Remmler J, Schneider C, Treuner-Kaueroff T, Bartels M, Seehofer D, Scholz M, et al. (mayo de 2018). "El aumento del nivel de interleucina 6 se asocia con un aumento de la mortalidad a los 90 días y al año en pacientes con enfermedad hepática terminal". Gastroenterología clínica y hepatología . 16 (5): 730–737. doi :10.1016/j.cgh.2017.09.017. PMID  28919544. S2CID  4408167.
  68. ^ Zhou C, Zhang N, He TT, Wang Y, Wang LF, Sun YQ, et al. (agosto de 2020). "Los niveles elevados de interleucina-6 sérica aumentan la mortalidad de la insuficiencia hepática crónica aguda asociada al virus de la hepatitis B". Revista Mundial de Gastroenterología . 26 (30): 4479–4488. doi : 10.3748/wjg.v26.i30.4479 . PMC 7438191 . PMID  32874059. 
  69. ^ Sheron N, Bird G, Goka J, Alexander G, Williams R (junio de 1991). "Interleucina-6 plasmática elevada y mayor gravedad y mortalidad en la hepatitis alcohólica". Inmunología clínica y experimental . 84 (3): 449–453. PMC 1535433 . PMID  2044224. 
  70. ^ Arroyo V, Angeli P, Moreau R, Jalan R, Clària J, Trebicka J, et al. (marzo de 2021). "La hipótesis de la inflamación sistémica: hacia un nuevo paradigma de descompensación aguda y fallo multiorgánico en la cirrosis". Revista de Hepatología . 74 (3): 670–685. doi :10.1016/j.jhep.2020.11.048. hdl : 2445/175350 . PMID  33301825.
  71. ^ ab Tornai D, Mitchell M, McClain CJ, Dasarathy S, McCullough A, Radaeva S, et al. (diciembre de 2023). "Una nueva puntuación de IL-13 y la edad predice la mortalidad a los 90 días en la hepatitis grave asociada al alcohol: un análisis multicéntrico de biomarcadores plasmáticos". Hepatology Communications . 7 (12). doi :10.1097/HC9.0000000000000296. PMC 10666984 . PMID  37994498. 
  72. ^ Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (enero de 2017). "Señalización TLR y citocinas proinflamatorias como impulsores de la tumorogénesis". Cytokine . 89 : 127–135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. PMID  26854213.
  73. ^ Anestakis D, Petanidis S, Kalyvas S, Nday CM, Tsave O, Kioseoglou E, et al. (enero de 2015). "Mecanismos y aplicaciones de las interleucinas en la inmunoterapia del cáncer". Revista internacional de ciencias moleculares . 16 (1): 1691–1710. doi : 10.3390/ijms16011691 . PMC 4307328 . PMID  25590298. 
  74. ^ abc Mei Y, Ren K, Liu Y, Ma A, Xia Z, Han X, et al. (septiembre de 2022). "La señalización de IL-6 confinada en la médula ósea media la progresión de los síndromes mielodisplásicos a la leucemia mieloide aguda". The Journal of Clinical Investigation . 132 (17): e152673. doi :10.1172/JCI152673. PMC 9435651 . PMID  35900794. 
  75. ^ Li J, Mo HY, Xiong G, Zhang L, He J, Huang ZF, et al. (octubre de 2012). "El factor inhibidor de macrófagos del microambiente tumoral dirige la acumulación de linfocitos infiltrantes de tumores productores de interleucina-17 y predice una supervivencia favorable en pacientes con carcinoma nasofaríngeo". The Journal of Biological Chemistry . 287 (42): 35484–35495. doi : 10.1074/jbc.M112.367532 . PMC 3471767 . PMID  22893706. 
  76. ^ Xie G, Yao Q, Liu Y, Du S, Liu A, Guo Z, et al. (abril de 2012). "La transición epitelial-mesenquimal inducida por IL-6 promueve la generación de células madre de cáncer de mama análogas a los cultivos de mamosferas". Revista Internacional de Oncología . 40 (4): 1171–1179. doi :10.3892/ijo.2011.1275. PMC 3584811 . PMID  22134360. 
  77. ^ Miao JW, Liu LJ, Huang J (julio de 2014). "Transición epitelial-mesenquimal inducida por interleucina-6 a través del transductor de señal y activador de la transcripción 3 en el carcinoma cervical humano". Revista Internacional de Oncología . 45 (1): 165–176. doi : 10.3892/ijo.2014.2422 . PMID  24806843.
  78. ^ Gasche JA, Hoffmann J, Boland CR, Goel A (septiembre de 2011). "La interleucina-6 promueve la tumorogénesis alterando la metilación del ADN en células de cáncer oral". Revista internacional del cáncer . 129 (5): 1053–1063. doi :10.1002/ijc.25764. PMC 3110561 . PMID  21710491. 
  79. ^ "Los pacientes con cáncer suelen tener niveles elevados de interleucina-6". Reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2006, resúmenes 8632 y 8633. Medscape.com. 26 de junio de 2006.
  80. ^ Bellone G, Smirne C, Mauri FA, Tonel E, Carbone A, Buffolino A, et al. (junio de 2006). "Perfil de expresión de citocinas en células de carcinoma pancreático humano y en muestras quirúrgicas: implicaciones para la supervivencia". Inmunología del cáncer, inmunoterapia . 55 (6): 684–698. doi :10.1007/s00262-005-0047-0. PMC 11031060. PMID 16094523.  S2CID 11019678  . 
  81. ^ Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH (octubre de 2007). "La activación inmunitaria materna altera el desarrollo cerebral fetal a través de la interleucina-6". The Journal of Neuroscience . 27 (40): 10695–10702. doi :10.1523/JNEUROSCI.2178-07.2007. PMC 2387067 . PMID  17913903. 
  82. ^ abcd Kundakovic M, Chen Y, Guidotti A, Grayson DR (febrero de 2009). "Los promotores reelina y GAD67 son activados por fármacos epigenéticos que facilitan la interrupción de los complejos represores locales". Farmacología molecular . 75 (2): 342–354. doi :10.1124/mol.108.051763. PMC 2684898 . PMID  19029285. 
  83. ^ ab Hodge DR, Cho E, Copeland TD, Guszczynski T, Yang E, Seth AK, et al. (2007). "IL-6 mejora la translocación nuclear de la ADN citosina-5-metiltransferasa 1 (DNMT1) a través de la fosforilación de la secuencia de localización nuclear por la quinasa AKT". Genómica y proteómica del cáncer . 4 (6): 387–398. PMID  18204201.
  84. ^ Foran E, Garrity-Park MM, Mureau C, Newell J, Smyrk TC, Limburg PJ, et al. (abril de 2010). "Regulación positiva del silenciamiento génico mediado por la metiltransferasa de ADN, crecimiento independiente del anclaje y migración de células de cáncer de colon por interleucina-6". Molecular Cancer Research . 8 (4): 471–481. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-09-0496 . PMID  20354000.
  85. ^ Guidotti A, Auta J, Davis JM, Di-Giorgi-Gerevini V, Dwivedi Y, Grayson DR, et al. (noviembre de 2000). "Disminución de la expresión de reelina y ácido glutámico descarboxilasa67 (GAD67) en la esquizofrenia y el trastorno bipolar: un estudio cerebral post mortem". Archivos de psiquiatría general . 57 (11): 1061–1069. doi :10.1001/archpsyc.57.11.1061. PMID  11074872.
  86. ^ ab Gandal MJ, Sisti J, Klook K, Ortinski PI, Leitman V, Liang Y, et al. (julio de 2012). "Rescate mediado por GABAB del equilibrio excitatorio-inhibitorio alterado, sincronía gamma y déficits conductuales después de una hipofunción constitutiva de NMDAR". Psiquiatría Traslacional . 2 (7): e142. doi :10.1038/tp.2012.69. PMC 3410621 . PMID  22806213. 
  87. ^ Uhlhaas PJ, Singer W (febrero de 2010). "Oscilaciones neuronales anormales y sincronía en la esquizofrenia". Nature Reviews. Neuroscience . 11 (2): 100–113. doi :10.1038/nrn2774. PMID  20087360. S2CID  205505539.
  88. ^ ab Coppé JP, Patil CK, Rodier F, Sun Y, Muñoz DP, Goldstein J, et al. (diciembre de 2008). "Los fenotipos secretores asociados a la senescencia revelan funciones no autónomas de las células de RAS oncogénico y el supresor tumoral p53". PLOS Biology . 6 (12): 2853–2868. doi : 10.1371/journal.pbio.0060301 . PMC 2592359 . PMID  19053174. 
  89. ^ Childs BG, Gluscevic M, Baker DJ, Laberge RM, Marquess D, Dananberg J, et al. (octubre de 2017). "Células senescentes: un objetivo emergente para las enfermedades del envejecimiento". Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (10): 718–735. doi :10.1038/nrd.2017.116. PMC 5942225. PMID  28729727 . 
  90. ^ Kim YH, Park TJ (enero de 2019). "Senescencia celular en el cáncer". BMB Reports . 52 (1): 42–46. doi :10.5483/BMBRep.2019.52.1.295. PMC 6386235 . PMID  30526772. 
  91. ^ Partridge L, Fuentealba M, Kennedy BK (agosto de 2020). "La búsqueda para frenar el envejecimiento a través del descubrimiento de fármacos". Nature Reviews. Descubrimiento de fármacos . 19 (8): 513–532. doi :10.1038/s41573-020-0067-7. PMID  32467649. S2CID  218912510.
  92. ^ abc Sharma RP, Tun N, Grayson DR (2008). "La despolarización induce la regulación negativa de DNMT1 y DNMT3a en cultivos corticales primarios". Epigenética . 3 (2): 74–80. doi : 10.4161/epi.3.2.6103 . PMID  18536530.
  93. ^ Hwang JP, Tsai SJ, Hong CJ, Yang CH, Lirng JF, Yang YM (diciembre de 2006). "El polimorfismo Val66Met del gen del factor neurotrófico derivado del cerebro está asociado con la depresión geriátrica". Neurobiología del envejecimiento . 27 (12): 1834–1837. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.013. PMID  16343697. S2CID  23626890.
  94. ^ Ethell IM, Pasquale EB (febrero de 2005). "Mecanismos moleculares del desarrollo y remodelación de las espinas dendríticas". Progress in Neurobiology . 75 (3): 161–205. doi :10.1016/j.pneurobio.2005.02.003. PMID  15882774. S2CID  24889257.
  95. ^ Greicius MD, Flores BH, Menon V, Glover GH , Solvason HB, Kenna H, et al. (septiembre de 2007). "Conectividad funcional en estado de reposo en la depresión mayor: contribuciones anormalmente aumentadas de la corteza cingulada subgenual y el tálamo". Psiquiatría biológica . 62 (5): 429–437. doi :10.1016/j.biopsych.2006.09.020. PMC 2001244. PMID  17210143 . 
  96. ^ ab Somerville LH, Heatherton TF, Kelley WM (agosto de 2006). "La corteza cingulada anterior responde de manera diferencial a la violación de expectativas y al rechazo social". Nature Neuroscience . 9 (8): 1007–1008. doi :10.1038/nn1728. PMID  16819523. S2CID  35224855.
  97. ^ Azzolina A, Bongiovanni A, Lampiasi N (diciembre de 2003). "La sustancia P induce la producción de TNF-alfa e IL-6 a través de NF kappa B en mastocitos peritoneales". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación celular molecular . 1643 (1–3): 75–83. doi :10.1016/j.bbamcr.2003.09.003. PMID  14654230.
  98. ^ Haapakoski R, Mathieu J, Ebmeier KP, Alenius H, Kivimäki M (octubre de 2015). "Metaanálisis acumulativo de interleucinas 6 y 1β, factor de necrosis tumoral α y proteína C reactiva en pacientes con trastorno depresivo mayor". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 49 : 206–215. doi :10.1016/j.bbi.2015.06.001. PMC 4566946. PMID  26065825 . 
  99. ^ Ratti E, Bettica P, Alexander R, Archer G, Carpenter D, Evoniuk G, et al. (mayo de 2013). "Se requiere un bloqueo completo del receptor de neuroquinina-1 central para la eficacia en la depresión: evidencia de estudios clínicos con orvepitant". Journal of Psychopharmacology . 27 (5): 424–434. doi :10.1177/0269881113480990. PMID  23539641. S2CID  6523822.
  100. ^ Kramer MS, Cutler N, Feighner J, Shrivastava R, Carman J, Sramek JJ, et al. (septiembre de 1998). "Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors" (Mecanismo distintivo de la actividad antidepresiva mediante el bloqueo de los receptores centrales de la sustancia P). Science . 281 (5383): 1640–1645. Bibcode :1998Sci...281.1640K. doi :10.1126/science.281.5383.1640. PMID  9733503.
  101. ^ Musselman DL, Miller AH, Porter MR, Manatunga A, Gao F, Penna S, et al. (agosto de 2001). "Concentraciones plasmáticas de interleucina-6 más altas de lo normal en pacientes con cáncer y depresión: hallazgos preliminares". The American Journal of Psychiatry . 158 (8): 1252–1257. doi :10.1176/appi.ajp.158.8.1252. PMID  11481159.
  102. ^ Zhu GF, Chancellor-Freeland C, Berman AS, Kage R, Leeman SE, Beller DI, et al. (junio de 1996). "La sustancia P endógena media el aumento inducido por el estrés hídrico frío en la secreción de interleucina-6 de los macrófagos peritoneales". The Journal of Neuroscience . 16 (11): 3745–3752. doi :10.1523/JNEUROSCI.16-11-03745.1996. PMC 6578844 . PMID  8642417. 
  103. ^ Número de ensayo clínico NCT02473289 para "Estudio de eficacia y seguridad de sirukumab en participantes con trastorno depresivo mayor" en ClinicalTrials.gov
  104. ^ "Sirukumab - Janssen Biotech". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  105. ^ Peters MC, McGrath KW, Hawkins GA, Hastie AT, Levy BD, Israel E, et al. (julio de 2016). "Concentraciones plasmáticas de interleucina-6, disfunción metabólica y gravedad del asma: un análisis transversal de dos cohortes". The Lancet. Medicina respiratoria . 4 (7): 574–584. doi :10.1016/S2213-2600(16)30048-0. PMC 5007068. PMID  27283230 . 
  106. ^ Suthaus J, Stuhlmann-Laeisz C, Tompkins VS, Rosean TR, Klapper W, Tosato G, et al. (mayo de 2012). "La IL-6 viral codificada por HHV-8 colabora con la IL-6 de ratón en el desarrollo de la enfermedad de Castleman multicéntrica en ratones". Blood . 119 (22): 5173–5181. doi :10.1182/blood-2011-09-377705. PMC 3370672 . PMID  22490805. 

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