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amilina

Secuencia de aminoácidos de amilina con puente disulfuro y sitios de escisión de la enzima degradante de insulina indicados con flechas

La amilina, o polipéptido amiloide de los islotes ( IAPP ), es una hormona peptídica de 37 residuos . [5] Se cosecreta con insulina de las células β pancreáticas en una proporción de aproximadamente 100:1 (insulina:amilina). La amilina desempeña un papel en la regulación glucémica al ralentizar el vaciado gástrico y promover la saciedad, previniendo así los picos posprandiales en los niveles de glucosa en sangre.

"IAPP se procesa a partir de una secuencia codificante de 89 residuos ". El polipéptido amiloide de Proislet (proIAPP, proamilina, proteína proislet) se produce en las células beta pancreáticas (células β) como un propéptido de 67 aminoácidos, 7404 Dalton y sufre modificaciones postraduccionales que incluyen la escisión de proteasa para producir amilina. [6]

Síntesis

ProIAPP consta de 67 aminoácidos , que siguen a un péptido señal de 22 aminoácidos que se escinde rápidamente después de la traducción de la secuencia codificante de 89 aminoácidos. La secuencia humana (del extremo N al extremo C ) es:

(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. [6] [7] El péptido señal se elimina durante la traducción de la proteína y el transporte al retículo endoplásmico. Una vez dentro del retículo endoplásmico, se forma un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína números 2 y 7. [8] Más adelante en la vía secretora, el precursor sufre proteólisis adicional y modificación postraduccional (indicada por ^ ) . La enzima proproteína convertasa 2 (PC2) elimina 11 aminoácidos del extremo N de la molécula proIAPP, mientras que la proproteína convertasa 1/3 (PC1/3) elimina 16 aminoácidos del extremo C de la molécula proIAPP. [9] En el extremo C terminal, la carboxipeptidasa E elimina los residuos terminales de lisina y arginina . [10] El aminoácido glicina terminal que resulta de esta escisión permite que la enzima peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM) agregue un grupo amino . Después de esto, se completa la transformación de la proteína precursora proIAPP a la IAPP biológicamente activa (secuencia IAPP: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY). [6]

Regulación

En la medida en que tanto la IAPP como la insulina son producidas por las células β pancreáticas , la función deteriorada de las células β (debido a la lipotoxicidad y la glucotoxicidad) afectará tanto la producción como la liberación de insulina y IAPP. [11]

La insulina y la IAPP están reguladas por factores similares ya que comparten un motivo promotor regulador común . [12] El promotor IAPP también se activa mediante estímulos que no afectan a la insulina, como el factor de necrosis tumoral alfa [13] y los ácidos grasos . [14] Una de las características definitorias de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina . Esta es una condición en la que el cuerpo no puede utilizar la insulina de manera efectiva, lo que resulta en una mayor producción de insulina; Dado que la proinsulina y la proIAPP se cosecretan, esto también da como resultado un aumento en la producción de proIAPP. Aunque se sabe poco sobre la regulación de la IAPP, su conexión con la insulina indica que los mecanismos reguladores que afectan a la insulina también afectan a la IAPP. Por tanto, los niveles de glucosa en sangre desempeñan un papel importante en la regulación de la síntesis de proIAPP.

Función

La amilina funciona como parte del páncreas endocrino y contribuye al control glucémico . El péptido se secreta desde los islotes pancreáticos a la circulación sanguínea y se elimina mediante peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina.

La función metabólica de la amilina está bien caracterizada como un inhibidor de la aparición de nutrientes [especialmente glucosa] en el plasma. [15] Por lo tanto, funciona como un socio sinérgico de la insulina , con la que es cosecretada por las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto general es disminuir la tasa de aparición (Ra) de glucosa en la sangre después de comer; esto se logra mediante la desaceleración coordinada del vaciado gástrico, la inhibición de la secreción digestiva [ácido gástrico, enzimas pancreáticas y eyección de bilis] y la consiguiente reducción de la ingesta de alimentos. La aparición de nueva glucosa en la sangre se reduce mediante la inhibición de la secreción de la hormona gluconeogénica glucagón . Estas acciones, que se llevan a cabo principalmente a través de una parte del tronco encefálico sensible a la glucosa, el área postrema , pueden verse anuladas durante la hipoglucemia. En conjunto reducen la demanda total de insulina. [dieciséis]

La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados calcitonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina . [15]

Los roedores knockout de amilina no tienen una reducción normal del apetito después del consumo de alimentos. [ cita necesaria ] Debido a que es un péptido amidado, como muchos neuropéptidos , se cree que es responsable del efecto sobre el apetito.

Estructura

La forma humana de IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de cisteína 2 y 7. Tanto el extremo C amidado como el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina. [8] IAPP es capaz de formar fibrillas de amiloide in vitro . Dentro de la reacción de fibrilación, las estructuras prefibrilares tempranas son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta y de insuloma. [8] Las estructuras posteriores de fibras amiloides también parecen tener algún efecto citotóxico en los cultivos celulares. Los estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no necesariamente la forma más tóxica de proteínas/péptidos amiloides en general. Un péptido que no forma fibrillas (1 a 19 residuos de amilina humana) es tóxico como el péptido de longitud completa, pero el segmento respectivo de amilina de rata no lo es. [17] [18] [19] También se demostró mediante espectroscopía de RMN de estado sólido que el fragmento 20-29 de la amilina humana fragmenta las membranas. [20] Las ratas y los ratones tienen seis sustituciones (tres de las cuales son sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas de amiloide, aunque no completamente como se ve por su propensión a formar fibrillas de amiloide in vitro . [21] [22] La IAPP de rata no es tóxica para las células beta cuando se sobreexpresa en roedores transgénicos.

Historia

Antes de que la deposición de amilina se asociara con la diabetes , ya en 1901 los científicos describieron el fenómeno de la "hialinización de los islotes", que se podía encontrar en algunos casos de diabetes. [23] [24] Un estudio exhaustivo de este fenómeno fue posible mucho más tarde. En 1986 se logró aislar un agregado de un tumor productor de insulina , se caracterizó una proteína llamada IAP ( I nsulinoma A myloid P eptido ) y se aislaron amiloides del páncreas de un paciente diabético, pero el material aislado no fue suficiente para una caracterización completa. [25] Esto lo lograron sólo un año después dos equipos de investigación cuyas investigaciones fueron una continuación del trabajo de 1986. [26] [27]

Significación clínica

ProIAPP se ha relacionado con la diabetes tipo 2 y la pérdida de células β de los islotes. [28] La formación de amiloide de los islotes , iniciada por la agregación de proIAPP, puede contribuir a esta pérdida progresiva de células β de los islotes. Se cree que proIAPP forma los primeros gránulos que permiten que IAPP se agregue y forme amiloide, lo que puede conducir a la apoptosis de las células β inducida por amiloide.

IAPP se cosecreta con insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 produce una mayor demanda de producción de insulina que resulta en la secreción de proinsulina. [29] ProIAPP se secreta simultáneamente; sin embargo, las enzimas que convierten estas moléculas precursoras en insulina e IAPP, respectivamente, no pueden mantener el ritmo de los altos niveles de secreción, lo que en última instancia conduce a la acumulación de proIAPP.

En particular, el procesamiento deficiente de proIAPP que se produce en el sitio de escisión N-terminal es un factor clave en el inicio del amiloide. [29] La modificación postraduccional de proIAPP ocurre tanto en el extremo carboxi como en el extremo amino; sin embargo, el procesamiento del extremo amino ocurre más tarde en la vía secretora . Esta podría ser una de las razones por las que es más susceptible a un procesamiento deficiente en condiciones en las que la secreción es muy demandada. [10] Por lo tanto, las condiciones de la diabetes tipo 2 (altas concentraciones de glucosa y mayor demanda secretora de insulina e IAPP) podrían provocar un deterioro del procesamiento N-terminal de proIAPP. El proIAPP no procesado puede servir entonces como núcleo sobre el cual el IAPP puede acumularse y formar amiloide. [30]

La formación de amiloide podría ser un mediador importante de la apoptosis, o muerte celular programada, en las células β de los islotes. [30] Inicialmente, el proIAPP se agrega dentro de vesículas secretoras dentro de la célula. El proIAPP actúa como una semilla, recogiendo el IAPP maduro dentro de las vesículas y formando amiloide intracelular. Cuando se liberan las vesículas, el amiloide crece a medida que acumula aún más IAPP fuera de la célula. El efecto general es una cascada de apoptosis iniciada por la entrada de iones en las células β.

Esquema general de formación de amiloide

En resumen, la alteración del procesamiento N-terminal de proIAPP es un factor importante que inicia la formación de amiloide y la muerte de las células β. Estos depósitos de amiloide son características patológicas del páncreas en la diabetes tipo 2. Sin embargo, todavía no está claro si la formación de amiloide está implicada o es simplemente una consecuencia de la diabetes tipo 2. [29] Sin embargo, está claro que la formación de amiloide reduce el funcionamiento de las células β en pacientes con diabetes tipo 2. Esto sugiere que reparar el procesamiento de proIAPP puede ayudar a prevenir la muerte de las células β, ofreciendo así esperanza como posible enfoque terapéutico para la diabetes tipo 2.

Los depósitos de amiloide derivados del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP o amilina) se encuentran comúnmente en los islotes pancreáticos de pacientes que padecen diabetes mellitus tipo 2 o que contienen un cáncer de insulinoma . Si bien la asociación de la amilina con el desarrollo de diabetes tipo 2 se conoce desde hace algún tiempo, [ cita necesaria ] su papel directo como causa ha sido más difícil de establecer. Algunos estudios sugieren que la amilina, al igual que el beta-amiloide relacionado (Abeta) asociado con la enfermedad de Alzheimer , puede inducir la muerte celular apoptótica en las células beta productoras de insulina , un efecto que puede ser relevante para el desarrollo de la diabetes tipo 2. [31]

Un estudio de 2008 informó un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas inducidas por dieta al restaurar la sensibilidad hipotalámica a la leptina. [32] Sin embargo, en los ensayos clínicos, el estudio se detuvo en la Fase 2 en 2011 cuando surgió un problema relacionado con la actividad de anticuerpos que podría haber neutralizado el efecto de pérdida de peso de la metreleptina en dos pacientes que tomaron el medicamento en un estudio clínico previamente completado. El estudio combinó metreleptina, una versión de la hormona humana leptina, y pramlintida, que es el medicamento para la diabetes Symlin de Amylin, en una única terapia para la obesidad. [33] Un estudio de proteómica mostró que la amilina humana comparte objetivos de toxicidad comunes con el beta-amiloide (Abeta), lo que sugiere que la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer comparten mecanismos de toxicidad comunes. [34]

Farmacología

Un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 26 y 29, o pramlintida (nombre comercial Symlin ), fue aprobado en 2005 para uso en adultos en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 . La insulina y la pramlintida, inyectadas por separado pero ambas antes de una comida, trabajan juntas para controlar la variación posprandial de la glucosa. [35]

La amilina es degradada en parte por la enzima que degrada la insulina . [36] [37] Otro análogo de amilina de acción prolongada es la cagrilintida que está desarrollando Novo Nordisk (ahora en los ensayos de fase 2 con el nombre comercial propuesto CagriSema coformulado con semaglutida como inyección subcutánea una vez a la semana) como medida para tratar DM tipo II y obesidad.

Receptores

Parece haber al menos tres complejos receptores distintos a los que se une la amilina con alta afinidad. Los tres complejos contienen el receptor de calcitonina en el núcleo, además de una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor , RAMP1, RAMP2 o RAMP3. [38]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000121351 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000041681 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: polipéptido amiloide del islote IAPP".
  6. ^ abc Higham CE, Hull RL, Lawrie L, Shennan KI, Morris JF, Birch NP, et al. (Agosto de 2000). "Procesamiento de 'amilina' del polipéptido amiloide pro-islote sintético (proIAPP) por enzimas convertasas prohormonas recombinantes, PC2 y PC3, in vitro". Revista europea de bioquímica . 267 (16): 4998–5004. doi :10.1046/j.1432-1327.2000.01548.x. PMID  10931181.
  7. ^ "precursor del polipéptido amiloide de los islotes [Homo sapiens]". NCBI.(el NCBI RefSeq actual )
  8. ^ abc Roberts AN, Leighton B, Todd JA, Cockburn D, Schofield PN, Sutton R, et al. (Diciembre de 1989). "Caracterización molecular y funcional de la amilina, péptido asociado a la diabetes mellitus tipo 2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (24): 9662–9666. Código bibliográfico : 1989PNAS...86.9662R. doi : 10.1073/pnas.86.24.9662 . PMC 298561 . PMID  2690069. 
  9. ^ Sanke T, Bell GI, Muestra C, Rubenstein AH, Steiner DF (noviembre de 1988). "Un péptido amiloide de los islotes se deriva de un precursor de 89 aminoácidos mediante procesamiento proteolítico". La Revista de Química Biológica . 263 (33): 17243–17246. doi : 10.1016/S0021-9258(19)77825-9 . PMID  3053705.
  10. ^ ab Marzban L, Soukhatcheva G, Verchere CB (abril de 2005). "Papel de la carboxipeptidasa E en el procesamiento del polipéptido amiloide pro-islote en células {beta}". Endocrinología . 146 (4): 1808–1817. doi : 10.1210/en.2004-1175 . PMID  15618358.
  11. ^ Defronzo RA (abril de 2009). "Conferencia Banting. Del triunvirato al octeto siniestro: un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2". Diabetes . 58 (4): 773–795. doi :10.2337/db09-9028. PMC 2661582 . PMID  19336687. 
  12. ^ Höppener JW, Ahrén B, Lips CJ (agosto de 2000). "Amiloides de los islotes y diabetes mellitus tipo 2". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 343 (6): 411–419. doi :10.1056/NEJM200008103430607. PMID  10933741.
  13. ^ Cai K, Qi D, Wang O, Chen J, Liu X, Deng B, et al. (Marzo de 2011). "El TNF-α regula positivamente de forma aguda la expresión de amilina en células beta pancreáticas murinas". Diabetología . 54 (3): 617–626. doi : 10.1007/s00125-010-1972-9 . PMID  21116608.
  14. ^ Qi D, Cai K, Wang O, Li Z, Chen J, Deng B, et al. (Enero de 2010). "Los ácidos grasos inducen la expresión y secreción de amilina por las células beta pancreáticas". Revista americana de fisiología. Endocrinología y Metabolismo . 298 (1): E99-E107. doi :10.1152/ajpendo.00242.2009. PMID  19843871.
  15. ^ ab Pittner RA, Albrandt K, Beaumont K, Gaeta LS, Koda JE, Moore CX, et al. (1994). "Fisiología molecular de la amilina". Revista de bioquímica celular . 55 (suplementario): 19–28. doi :10.1002/jcb.240550004. PMID  7929615. S2CID  35842871.
  16. ^ Ratner RE, Dickey R, Fineman M, Maggs DG, Shen L, Strobel SA, et al. (noviembre de 2004). "El reemplazo de amilina con pramlintida como complemento de la terapia con insulina mejora la glucemia y el control del peso a largo plazo en la diabetes mellitus tipo 1: un ensayo controlado aleatorio de 1 año". Medicina Diabética . 21 (11): 1204-1212. doi :10.1111/j.1464-5491.2004.01319.x. PMID  15498087. S2CID  23236294.
  17. ^ Brender JR, Lee EL, Cavitt MA, Gafni A, Steel DG, Ramamoorthy A (mayo de 2008). "La formación de fibras amiloideas y la alteración de la membrana son procesos separados localizados en dos regiones distintas de IAPP, el péptido relacionado con la diabetes tipo 2". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 130 (20): 6424–6429. doi :10.1021/ja710484d. PMC 4163023 . PMID  18444645. 
  18. ^ Brender JR, Hartman K, Reid KR, Kennedy RT, Ramamoorthy A (diciembre de 2008). "Una sola mutación en la región no amiloidogénica del polipéptido amiloide de los islotes reduce en gran medida la toxicidad". Bioquímica . 47 (48): 12680–12688. doi :10.1021/bi801427c. PMC 2645932 . PMID  18989933. 
  19. ^ Nanga RP, Brender JR, Xu J, Veglia G, Ramamoorthy A (diciembre de 2008). "Estructuras del polipéptido amiloide IAPP (1-19) de islotes humanos y ratas en micelas mediante espectroscopia de RMN". Bioquímica . 47 (48): 12689–12697. doi :10.1021/bi8014357. PMC 2953382 . PMID  18989932. 
  20. ^ Brender JR, Dürr UH, Heyl D, Budarapu MB, Ramamoorthy A (septiembre de 2007). "Fragmentación de membrana por un fragmento amiloidogénico del polipéptido amiloide de los islotes humanos detectada mediante espectroscopia de RMN de estado sólido de nanotubos de membrana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1768 (9): 2026-2029. doi :10.1016/j.bbamem.2007.07.001. PMC 2042489 . PMID  17662957. 
  21. ^ Palmieri LC, Melo-Ferreira B, Braga CA, Fontes GN, Mattos LJ, Lima LM (2013). "Oligomerización gradual de amilina murina y ensamblaje de fibrillas de amiloide". Química Biofísica . 180–181: 135–144. doi :10.1016/j.bpc.2013.07.013. PMID  23974296.
  22. ^ Erthal LC, Marques AF, Almeida FC, Melo GL, Carvalho CM, Palmieri LC, et al. (noviembre de 2016). "Regulación del ensamblaje y agregación amiloide de amilina murina por zinc". Química Biofísica . 218 : 58–70. doi :10.1016/j.bpc.2016.09.008. PMID  27693831.
  23. ^ Opie EL (enero de 1901). "Sobre la relación de la pancreatitis intersticial crónica con las islas de Langerhans y con la diabetes melutus". La Revista de Medicina Experimental . 5 (4): 397–428. doi :10.1084/jem.5.4.397. PMC 2118050 . PMID  19866952. 
  24. ^ Hensel H (marzo de 1932). "Beiträge zur Kenntnis des Feineren Baues der Schilddrüse der Neunaugenlarven". Zeitschrift für Zellforschung und Mikroskopische Anatomie . 15 (1): 1–35. doi :10.1007/978-3-662-29315-7. ISBN 978-3-662-27815-4.
  25. ^ Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, Sletten K (noviembre de 1986). "Un péptido novedoso de la familia de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina como una proteína de fibrillas de amiloide en el páncreas endocrino". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 140 (3): 827–831. doi :10.1016/0006-291x(86)90708-4. PMID  3535798.
  26. ^ Cooper GJ, Willis AC, Clark A, Turner RC, Sim RB, Reid KB (diciembre de 1987). "Purificación y caracterización de un péptido de páncreas rico en amiloide de pacientes diabéticos tipo 2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (23): 8628–8632. Código bibliográfico : 1987PNAS...84.8628C. doi : 10.1073/pnas.84.23.8628 . PMC 299599 . PMID  3317417. 
  27. ^ Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, Hayden DW, O'Brien TD, Johnson KH (junio de 1987). "Las fibrillas de amiloide en el insulinoma humano y los islotes de Langerhans del gato diabético se derivan de una proteína similar a un neuropéptido que también está presente en las células de los islotes normales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (11): 3881–3885. Código bibliográfico : 1987PNAS...84.3881W. doi : 10.1073/pnas.84.11.3881 . PMC 304980 . PMID  3035556. 
  28. ^ Paulsson JF, Westermark GT (julio de 2005). "El procesamiento aberrante del polipéptido amiloide proislet humano da como resultado una mayor formación de amiloide". Diabetes . 54 (7): 2117–2125. doi : 10.2337/diabetes.54.7.2117 . PMID  15983213.
  29. ^ abc Marzban L, Rhodes CJ, Steiner DF, Haataja L, Halban PA, Verchere CB (agosto de 2006). "La alteración del procesamiento del terminal NH2 del polipéptido amiloide proislet humano por la prohormona convertasa PC2 conduce a la formación de amiloide y la muerte celular". Diabetes . 55 (8): 2192–2201. doi : 10.2337/db05-1566 . PMID  16873681.
  30. ^ ab Paulsson JF, Andersson A, Westermark P, Westermark GT (junio de 2006). "Los depósitos intracelulares de tipo amiloide contienen polipéptido amiloide pro-islote sin procesar (proIAPP) en células beta de ratones transgénicos que sobreexpresan el gen de IAPP humano e islotes humanos trasplantados". Diabetología . 49 (6): 1237-1246. doi : 10.1007/s00125-006-0206-7 . PMID  16570161.
  31. ^ Lorenzo A, Razzaboni B, Weir GC, Yankner BA (abril de 1994). "Toxicidad de la amilina en las células de los islotes pancreáticos asociada con la diabetes mellitus tipo 2". Naturaleza . 368 (6473): 756–760. Código Bib :1994Natur.368..756L. doi :10.1038/368756a0. PMID  8152488. S2CID  4244347.
  32. ^ Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, et al. (mayo de 2008). "Respuesta a la leptina restaurada por el agonismo de la amilina en la obesidad inducida por la dieta: evidencia de estudios clínicos y no clínicos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (20): 7257–7262. Código Bib : 2008PNAS..105.7257R. doi : 10.1073/pnas.0706473105 . PMC 2438237 . PMID  18458326. 
  33. ^ {{citar web] |title=Amylin y Takeda detienen el estudio de fármacos para la obesidad |url= https://www.pmlive.com/pharma_news/amylin_and_takeda_halt_obesity_drug_study_266050 | trabajo = PMLive | fecha = 17 de marzo de 2011}}
  34. ^ Lim YA, Rhein V, Baysang G, Meier F, Poljak A, Raftery MJ y col. (Abril de 2010). "La beta y la amilina humana comparten una vía de toxicidad común a través de la disfunción mitocondrial". Proteómica . 10 (8): 1621-1633. doi :10.1002/pmic.200900651. PMID  20186753. S2CID  33077667.
  35. ^ "SYMLIN (acetato de pramlintida)". Amylin Pharmaceuticals, Inc. 2006. Archivado desde el original el 13 de junio de 2008 . Consultado el 28 de mayo de 2008 .
  36. ^ Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (octubre de 2006). "Las estructuras de la enzima que degrada la insulina humana revelan un nuevo mecanismo de reconocimiento de sustrato". Naturaleza . 443 (7113): 870–874. Código Bib :2006Natur.443..870S. doi : 10.1038/naturaleza05143. PMC 3366509 . PMID  17051221. 
  37. ^ Suva MA, Patel AM, Sharma N (julio de 2015). "Papel de la amilina en la obesidad". Revista de PharmaSciTech . 5 : 5–10 - vía Google Académico.
  38. ^ Hay DL, Christopoulos G, Christopoulos A, Sexton PM (noviembre de 2004). "Receptores de amilina: composición molecular y farmacología". Transacciones de la sociedad bioquímica . 32 (Parte 5): 865–867. doi :10.1042/BST0320865. PMID  15494035.

Otras lecturas

enlaces externos