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Fenotipo secretor asociado a la senescencia.

El fenotipo secretor asociado a la senescencia ( SASP ) es un fenotipo asociado con células senescentes en las que esas células secretan altos niveles de citoquinas inflamatorias , moduladores inmunológicos , factores de crecimiento y proteasas . [1] [2] SASP también puede consistir en exosomas y ectosomas que contienen enzimas, microARN , fragmentos de ADN, quimiocinas y otros factores bioactivos. [3] [4] El receptor de superficie del activador del plasminógeno uroquinasa soluble es parte de SASP y se ha utilizado para identificar células senescentes para la terapia senolítica . [5] Inicialmente, SASP es inmunosupresor (caracterizado por TGF-β1 y TGF-β3 ) y profibrótico , pero progresa hasta convertirse en proinflamatorio (caracterizado por IL-1β , IL-6 e IL-8 ) y fibrolítico. [6] [7] SASP es la causa principal de los efectos perjudiciales de las células senescentes. [4]

SASP es heterogéneo y la composición exacta depende del inductor de células senescentes y del tipo de célula. [4] [8] La interleucina 12 (IL-12) y la interleucina 10 (IL-10) aumentan más de 200 veces en la senescencia replicativa en contraste con la senescencia inducida por estrés o la senescencia inhibida por proteosomas donde los aumentos son aproximadamente 30- doblar o menos. [9] El factor de necrosis tumoral (TNF) aumenta 32 veces en la senescencia inducida por estrés, 8 veces en la senescencia replicativa y sólo ligeramente en la senescencia inhibida por proteosomas. [9] La interleucina 6 (IL-6) y la interleucina 8 (IL-8) son las características más conservadas y sólidas de SASP. [10] Pero algunos componentes de SASP son antiinflamatorios. [11]

La senescencia y la SASP también pueden ocurrir en células posmitóticas , en particular en las neuronas. [12] El SASP en las neuronas senescentes puede variar según el tipo de célula, el iniciador de la senescencia y la etapa de la senescencia. [12]

Un Atlas SASP en línea sirve como guía para los distintos tipos de SASP. [8]

SASP es una de las tres características principales de las células senescentes, las otras dos características son la detención del crecimiento celular y la resistencia a la apoptosis . [13] Los factores SASP pueden incluir la proteína antiapoptótica Bcl-xL , [14] pero la detención del crecimiento y la producción de SASP se regulan de forma independiente. [15] Aunque SASP de células senescentes puede matar células normales vecinas, la resistencia a la apoptosis de las células senescentes protege esas células de SASP. [dieciséis]

Historia

El concepto y la abreviatura de SASP fueron establecidos por primera vez por Judith Campisi y su grupo, quienes publicaron por primera vez sobre el tema en 2008. [1]

Causas

La expresión de SASP es inducida por varios factores de transcripción , incluidos MLL1 (KMT2A), [17] C/EBPβ y NF-κB . [18] [19] NF-κB y la enzima CD38 se activan mutuamente. [20] NF-κB se expresa como resultado de la inhibición de la degradación mediada por autofagia del factor de transcripción GATA4 . [21] [22] GATA4 es activado por los factores de respuesta al daño del ADN , que inducen la senescencia celular. [21] SASP es tanto un promotor de la respuesta al daño del ADN como una consecuencia de la respuesta al daño del ADN, de manera autocrina y paracrina . [23] Los oncogenes aberrantes , el daño del ADN y el estrés oxidativo inducen proteínas quinasas activadas por mitógenos , que son los reguladores anteriores de NF-κB. [24] La desmetilación de la proteína empaquetadora del ADN, la histona H3 ( H3K27me 3), puede provocar una regulación positiva de los genes que controlan SASP. [17]

mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos) también es un iniciador clave de SASP. [22] [25] La interleucina 1 alfa (IL1A) se encuentra en la superficie de las células senescentes, donde contribuye a la producción de factores SASP debido a un circuito de retroalimentación positiva con NF-κB. [26] [27] [28] La traducción del ARNm de IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR. [29] La actividad de mTOR aumenta los niveles de IL1A, mediada por MAPKAPK2 . [26] La inhibición de mTOR de ZFP36L1 evita que esta proteína degrade las transcripciones de numerosos componentes de los factores SASP. [30] [31] La inhibición de mTOR apoya la autofagia , que puede generar componentes SASP. [32]

El ADN ribosomal (ADNr) es más vulnerable al daño en el ADN que el ADN en otras partes del genoma, por lo que la inestabilidad del ADNr puede provocar senescencia celular y, por tanto, SASP [33]. Las proteínas del grupo de alta movilidad ( HMGA ) pueden inducir senescencia y SASP en un p53 -manera dependiente. [34]

"La activación del retrotransposón LINE1 puede dar como resultado un ADN citosólico que activa la vía de detección del ADN citosólico cGAS-STING que regula positivamente SASP mediante la inducción de interferón tipo I" . [34] cGAS es esencial para la inducción de la senescencia celular por daño al ADN. [35]

La secreción de SASP también puede iniciarse mediante los microARN miR-146 a/b. [36]

Patología

Las células senescentes son altamente activas metabólicamente y producen grandes cantidades de SASP, razón por la cual las células senescentes que constan de solo el 2% o el 3% de las células del tejido pueden ser una causa importante de enfermedades asociadas al envejecimiento . [31] Los factores SASP hacen que las células no senescentes se vuelvan senescentes. [37] [38] Los factores SASP inducen resistencia a la insulina . [39] SASP altera la función normal del tejido al producir inflamación crónica , inducción de fibrosis e inhibición de células madre . [40] Los miembros de la familia beta del factor de crecimiento transformante secretados por células senescentes impiden la diferenciación de los adipocitos , lo que lleva a la resistencia a la insulina . [41]

Los factores SASP IL-6 y TNF α mejoran la apoptosis de las células T , perjudicando así la capacidad del sistema inmunológico adaptativo . [42]

Los factores SASP de células senescentes reducen el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) en células no senescentes, [43] reduciendo así la capacidad de reparación del ADN y la actividad de la sirtuina en células no senescentes. [44] La inducción por SASP de la enzima CD38 que degrada NAD+ en células no senescentes ( macrófagos ) puede ser responsable de la mayor parte de este efecto. [36] [45] [46] Por el contrario, NAD+ contribuye a la manifestación secundaria (proinflamatoria) de SASP. [7]

SASP induce una respuesta de proteína desplegada en el retículo endoplasmático debido a una acumulación de proteínas desplegadas, lo que resulta en un deterioro proteotóxico de la función celular. [47]

Las citocinas SASP pueden provocar la inflamación de un nicho de células madre , lo que provoca el agotamiento de las células madre y un deterioro de su función. [36]

SASP puede promover o inhibir el cáncer , dependiendo de la composición de SASP, [37] incluido en particular el estado de p53 . [48] ​​A pesar de que la senescencia celular probablemente evolucionó como un medio de protección contra el cáncer en las primeras etapas de la vida, SASP promueve el desarrollo de cánceres en la vejez. [18] [40] La invasividad del cáncer se promueve principalmente a través de las acciones de los factores SASP metaloproteinasa , quimiocina , interleucina 6 (IL-6) e interleucina 8 (IL-8). [49] [1] De hecho, el SASP de células senescentes se asocia con muchas enfermedades asociadas al envejecimiento , incluidas no solo el cáncer, sino también la aterosclerosis y la osteoartritis . [2] Por esta razón, la terapia senolítica se ha propuesto como tratamiento generalizado para estas y muchas otras enfermedades. [2] Se ha demostrado que el flavonoide apigenina inhibe fuertemente la producción de SASP. [50]

Beneficios

SASP puede ayudar a enviar señales a las células inmunitarias para la eliminación de las células senescentes , [51] [52] [53] [54] con factores SASP específicos secretados por las células senescentes que atraen y activan diferentes componentes del sistema inmunológico innato y adaptativo . [52] La citoquina CCL2 (MCP1) de SASP recluta macrófagos para eliminar las células cancerosas. [55] Aunque la expresión transitoria de SASP puede reclutar células del sistema inmunológico para eliminar las células cancerosas y las células senescentes, la SASP crónica promueve el cáncer. [56] Las células madre hematopoyéticas senescentes producen un SASP que induce una polarización M1 de los macrófagos que mata las células senescentes en un proceso dependiente de p53 . [57]

La autofagia está regulada positivamente para promover la supervivencia. [47]

Los factores SASP pueden mantener las células senescentes en su estado senescente de detención del crecimiento, previniendo así la transformación cancerosa. [58] Además, el SASP secretado por células que se han vuelto senescentes debido al estrés puede inducir senescencia en células contiguas sujetas al mismo estrés. reduciendo así el riesgo de cáncer. [25]

SASP puede desempeñar un papel beneficioso al promover la cicatrización de heridas. [59] [60] SASP puede desempeñar un papel en la regeneración de tejidos al indicar la eliminación de células senescentes por parte de las células inmunes, lo que permite que las células progenitoras repoblaran el tejido. [61] En desarrollo, SASP también se puede utilizar para indicar la eliminación de células senescentes para ayudar a la remodelación del tejido. [62] La capacidad de SASP para eliminar las células senescentes y regenerar el tejido dañado disminuye con la edad. [63] En contraste con el carácter persistente del SASP en la inflamación crónica de múltiples enfermedades relacionadas con la edad, el SASP beneficioso en la cicatrización de heridas es transitorio. [59] [60] La SASP temporal en el hígado o el riñón puede reducir la fibrosis , pero la SASP crónica podría provocar disfunción orgánica. [64] [65]

Modificación

Las células senescentes tienen mTORC1 permanentemente activo independientemente de los nutrientes o factores de crecimiento, lo que resulta en la secreción continua de SASP. [66] Al inhibir mTORC1, la rapamicina reduce la producción de SASP por parte de las células senescentes. [66]

"SASP se ha reducido mediante la inhibición de las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38 y la janus quinasa" . [67]

La proteína hnRNP A1 (ribonucleoproteína A1 nuclear heterogénea) antagoniza la senescencia celular y la inducción del SASP estabilizando los ARNm de Oct-4 y sirtuina 1 . [68] [69]

Índice SASP

Se ha utilizado un índice SASP compuesto por 22 factores SASP para evaluar los resultados del tratamiento de la depresión en la vejez . [70] Las puntuaciones más altas del índice SASP correspondieron a una mayor incidencia de fracaso del tratamiento, mientras que ningún factor SASP individual se asoció con el fracaso del tratamiento. [70]

inflamante

La inflamación crónica asociada con el envejecimiento se ha denominado inflamatoria , aunque el SASP puede ser sólo una de las posibles causas de esta afección. [71] La inflamación sistémica crónica se asocia con enfermedades asociadas al envejecimiento . [48] ​​Se han recomendado agentes senolíticos para contrarrestar algunos de estos efectos. [11] La inflamación crónica debida al SASP puede suprimir la función del sistema inmunológico, [3] que es una de las razones por las que las personas mayores son más vulnerables al COVID-19 . [72]

Ver también

Referencias

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