La interleucina-1 beta ( IL-1β ), también conocida como pirógeno leucocítico , mediador endógeno leucocítico , factor de células mononucleares , factor activador de linfocitos y otros nombres, es una proteína citocina que en los humanos está codificada por el gen IL1B . [5] [6] [7] [8] Hay dos genes para la interleucina-1 (IL-1): IL-1 alfa e IL-1 beta (este gen). El precursor de IL-1β es escindido por la caspasa citosólica 1 (interleucina 1 beta convertasa) para formar IL-1β madura.
La propiedad productora de fiebre del pirógeno leucocítico humano (interleucina 1) fue purificada por Dinarello en 1977 con una actividad específica de 10-20 nanogramos/kg. [9] En 1979, Dinarello informó que el pirógeno leucocítico humano purificado era la misma molécula que fue descrita por Igal Gery en 1972. [10] [11] [12] Lo llamó factor activador de linfocitos (LAF) porque era un mitógeno de linfocitos . No fue hasta 1984 que se descubrió que la interleucina 1 consistía en dos proteínas distintas, ahora llamadas interleucina-1 alfa e interleucina-1 beta. [6]
La IL-1β es un miembro de la familia de citocinas de la interleucina 1. Esta citocina es producida por macrófagos activados , monocitos y un subconjunto de células dendríticas conocidas como slanDC, [13] como una proproteína, que es procesada proteolíticamente a su forma activa por la caspasa 1 (CASP1/ICE). Esta citocina es un mediador importante de la respuesta inflamatoria y está involucrada en una variedad de actividades celulares, incluyendo la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis . Se ha descubierto que la inducción de la ciclooxigenasa-2 (PTGS2/COX2) por esta citocina en el sistema nervioso central (SNC) contribuye a la hipersensibilidad al dolor inflamatorio . Este gen y otros ocho genes de la familia de la interleucina 1 forman un grupo de genes de citocinas en el cromosoma 2. [ 14]
La IL-1β, en combinación con IL-23 , induce la expresión de IL-17 , IL-21 e IL-22 por parte de las células T γδ . Esta inducción de la expresión se produce en ausencia de señales adicionales, lo que sugiere que la IL-1β está implicada en la modulación de la inflamación autoinmune [15]
Se han descrito diferentes complejos de inflamasomas (complejos moleculares citosólicos). Los inflamasomas reconocen señales de peligro y activan el proceso proinflamatorio y la producción de IL-1β e IL-18. El tipo de inflamasoma NLRP3 (que contiene tres dominios: dominio de pirina , un dominio de unión a nucleótidos y una repetición rica en leucina ) se activa por varios estímulos y existen varias enfermedades documentadas relacionadas con la activación de NLRP3, como la diabetes mellitus tipo 2 , la enfermedad de Alzheimer , la obesidad y la aterosclerosis . [16]
Antes de la escisión por la caspasa 1, la pro-IL-1β tiene un peso molecular de 37 kDa . [13] El peso molecular de la IL-1β procesada proteolíticamente es de 17,5 kDa. La IL-1β tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
La actividad fisiológica determinada a partir de la proliferación dependiente de la dosis de células D10S murinas es de 2,5 x 10 8 a 7,1 x 10 8 unidades/mg.
La IL-1β está presente en otras especies de animales, sin embargo, las secuencias no mamíferas de IL-1β carecen de un sitio de escisión de cascasa-1 conservado. [17] [18] [19]
El aumento de la producción de IL-1β provoca una serie de síndromes autoinflamatorios diferentes , en particular las afecciones monogénicas conocidas como síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) , debido a mutaciones en el receptor del inflamasoma NLRP3 que desencadena el procesamiento de IL-1β. [20]
Se ha observado que la disbiosis intestinal induce osteomielitis a través de una vía dependiente de IL-1β. [21]
También se ha detectado la presencia de IL-1β en pacientes con esclerosis múltiple (una enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central). Sin embargo, no se sabe exactamente qué células producen IL-1β. También se ha demostrado que el tratamiento de la esclerosis múltiple con acetato de glatiramer o natalizumab reduce la presencia de IL-1β o su receptor. [22]
Se ha sugerido que varios tipos de inflamasomas desempeñan un papel en la tumorogénesis debido a sus propiedades inmunomoduladoras, modulación de la microbiota intestinal, diferenciación y apoptosis. La sobreexpresión de IL-1β causada por el inflamasoma puede provocar carcinogénesis. Algunos datos sugieren que los polimorfismos del inflamasoma NLRP3 están relacionados con neoplasias malignas como el cáncer de colon y el melanoma. Se informó que la secreción de IL-1β aumentó en la línea celular de adenocarcinoma de pulmón A549. También se ha demostrado en otro estudio que IL-1β, junto con IL-8, desempeña un papel importante en la quimiorresistencia del mesotelioma pleural maligno al inducir la expresión de transportadores transmembrana. [23] Otro estudio mostró que la inhibición del inflamasoma y la expresión de IL-1β disminuyeron el desarrollo de células cancerosas en el melanoma. [24]
Además, se ha descubierto que en las células de cáncer de mama, IL-1β activa las vías MAPK p38 y p42/22 que finalmente conducen a la secreción del inhibidor de RANK / RANKL , osteoprotegerina . Los niveles más elevados de osteoprotegerina e IL-1β son una característica de las células de cáncer de mama con un mayor potencial metastásico. [25]
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) infecta células del sistema inmunitario, como macrófagos, células dendríticas y células T colaboradoras CD4 + ( TH ) . Estas últimas pueden ser infectadas por el virus de diversas formas con destinos diferentes dependiendo del estado de activación de la célula T colaboradora. [13]
En primer lugar, las células T pueden morir de lisis viral debido a una infección activa que produce suficientes viriones para matar la célula . En segundo lugar, las células T CD4 + pueden ser infectadas por el virus pero en lugar de producir más partículas virales, la célula entra en una fase latente. En este período, las células T auxiliares parecen idénticas desde el exterior, pero cualquier factor estresante podría conducir a la producción renovada de VIH y su propagación a nuevas células inmunes. Por último, la célula T puede infectarse de forma abortiva, donde el virus se detecta dentro de la célula y una muerte celular programada, conocida como piroptosis , mata a la célula infectada. La piroptosis está mediada por la caspasa-1 y se caracteriza por la lisis celular y la secreción de IL-1β que causa inflamación y atracción de más células inmunes. Esto puede crear un ciclo de células T CD4 + que se infectan de forma abortiva con el VIH, mueren de piroptosis y llegan nuevas células T auxiliares al sitio de la inflamación donde se infectan nuevamente. El resultado es el agotamiento de las células T auxiliares. Si bien los niveles de IL-1β en la sangre no son muy diferentes entre individuos VIH positivos y negativos, estudios han demostrado niveles elevados de IL-1β en el tejido linfático en individuos infectados por VIH. [13]
De hecho, el tejido linfoide asociado al intestino ( GALT ) tiene una alta densidad de células inmunes ya que el intestino es una interfaz entre los microbios intestinales simbióticos que deberían permanecer con el huésped y las bacterias patógenas que no deberían acceder al sistema circulatorio. Si la infección por VIH conduce a la secreción de IL-1β en monocitos y macrófagos, causa inflamación de esta área. La capa epitelial de la mucosa responde a esto produciendo menos o alterando las proteínas de unión estrecha, lo que facilita que los microbios patógenos se muevan hacia la lámina propia . Aquí, los patógenos pueden activar aún más las células inmunes locales y amplificar la respuesta inflamatoria. [13]
Se ha demostrado que la familia IL-1 desempeña un papel importante en la inflamación en muchas enfermedades degenerativas, como la degeneración macular relacionada con la edad , la retinopatía diabética y la retinitis pigmentosa . Se ha encontrado un nivel de proteína significativamente aumentado de IL-1β en el vítreo de pacientes con retinopatía diabética. Se ha investigado el papel de IL-1β como posible diana terapéutica para el tratamiento de la retinopatía diabética. Sin embargo, el uso sistémico de canakinumab no tuvo un efecto significativo. El papel de IL-1β en la degeneración macular relacionada con la edad no se ha demostrado en pacientes, pero en muchos modelos animales y estudios in vitro se ha demostrado el papel de IL-1β en el daño de las células epiteliales pigmentadas de la retina y las células fotorreceptoras. El inflamasoma NLRP3 activa la caspasa-1 que cataliza la escisión del precursor citosólico inactivo pro-IL-1β a su forma madura IL-1β. Las células epiteliales pigmentadas de la retina forman una barrera hematoencefálica en la retina humana que es importante para la actividad metabólica de la retina, la integridad y la inhibición de la infiltración de células inmunes. Se ha demostrado que las células epiteliales pigmentadas de la retina humana pueden secretar IL-1 β en exposición al estrés oxidativo . La reacción inflamatoria conduce al daño de las células de la retina y a la infiltración de células del sistema inmunológico. El proceso inflamatorio, incluida la regulación positiva de NLRP3, es una de las causas de la degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de la retina que conducen a la pérdida de la visión. [26] [27] [28] Además, se ha demostrado que la caspasa-1 se regula positivamente en la retina de pacientes diabéticos, lo que provoca una mayor producción de IL-1β y la posterior muerte de las neuronas de la retina. [29]
Estudios en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo para la investigación de la esclerosis múltiple (EM), han descubierto que el bloqueo de IL-1β podría hacer que los animales sean resistentes a la EAE. IL-1β condujo a la producción de un subconjunto proinflamatorio específico de antígeno de células T auxiliares ( T H17 ). En combinación con otras citocinas, la interleucina-1β puede aumentar la producción de la citocina GM-CSF que está correlacionada con la neuroinflamación. Los mecanismos detallados en este frente aún están por dilucidar. [29]
También se ha observado IL-1β en niveles elevados del líquido cefalorraquídeo y los tejidos cerebrales de pacientes con Alzheimer . Las placas de amiloide-β , que son características de la enfermedad de Alzheimer, son patrones moleculares asociados a daños (DAMP) que son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y conducen a la activación de la microglia . En consecuencia, la microglia libera interleucina-1β entre otras citocinas. Sin embargo, la importancia de IL-1β en la enfermedad de Alzheimer y la aparición de neuroinflamación aún sigue siendo en gran medida desconocida. [29]
Por último, estudios in vitro han demostrado que la IL-1β provoca un aumento de la actividad de la glutaminasa mitocondrial. En respuesta, se produce una secreción excesiva de glutamato que tiene un efecto neurotóxico. [29]
Anakinra es una versión recombinante y ligeramente modificada de la proteína antagonista del receptor de interleucina 1 humana. Anakinra bloquea la actividad biológica de IL-1 alfa y beta al inhibir competitivamente la unión de IL-1 al receptor de interleucina tipo 1 (IL-1RI), que se expresa en una amplia variedad de tejidos y órganos. Anakinra se comercializa como Kineret y está aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de AR, NOMID y DIRA.
Canakinumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido a IL-1B y aprobado en muchos países para el tratamiento de síndromes periódicos asociados a la criopirina .
Rilonacept es una trampa de IL-1 desarrollada por Regeneron que se dirige a IL-1B y fue aprobada en los EE. UU. como Arcalyst. [30]
Debido a que muchos autores de manuscritos científicos cometen el pequeño error de utilizar un homoglifo , la s aguda (ß), en lugar de beta (β), las menciones de "IL-1ß" [sic] a menudo se convierten en "IL-1ss" [sic] tras la transcodificación automática (porque ß se transcodifica a ss). Es por eso que aparecen tantas menciones de esta última en los resultados de búsqueda web.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .