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Interleucina 1-alfa

La interleucina-1 alfa ( IL-1 alfa ) también conocida como hematopoyetina 1 es una citocina de la familia de las interleucina 1 que en humanos está codificada por el gen IL1A . [5] [6] En general, la interleucina 1 es responsable de la producción de inflamación, así como de la promoción de fiebre y sepsis. Se están desarrollando inhibidores de IL-1α para interrumpir esos procesos y tratar enfermedades.

La IL-1α es producida principalmente por macrófagos activados , así como por neutrófilos , células epiteliales y células endoteliales. Posee actividades metabólicas, fisiológicas y hematopoyéticas y desempeña una de las funciones centrales en la regulación de las respuestas inmunitarias. Se une al receptor de interleucina-1 . [7] [8] Está en la vía que activa el factor de necrosis tumoral alfa .

Descubrimiento

La interleucina 1 fue descubierta por Gery en 1972. [9] [10] [11] Lo llamó factor activador de linfocitos (LAF) porque era un mitógeno de linfocitos. No fue hasta 1985 que se descubrió que la interleucina 1 constaba de dos proteínas distintas, ahora llamadas interleucina-1 alfa e interleucina-1 beta . [6]

Nombres alternativos

La IL-1α también se conoce como factor activador de fibroblastos (FAF), factor activador de linfocitos (LAF), factor activador de células B (BAF), mediador endógeno de leucocitos (LEM), factor activador de timocitos derivado de células epidérmicas (ETAF). ), inductor de amiloide A sérico o factor estimulante de hepatocitos (HSP), catabolina, hemopoetina-1 (H-1), pirógeno endógeno (EP) y factor inductor de proteólisis (PIF).

Síntesis y estructura

La IL-1α es un miembro único en la familia de las citoquinas en el sentido de que la estructura de su precursor inicialmente sintetizado no contiene un fragmento de péptido señal (lo mismo ocurre con la IL-1β y la IL-18 ). Después del procesamiento mediante la eliminación de los aminoácidos N-terminales mediante proteasas específicas, el péptido resultante se denomina forma "madura". La calpaína , una cisteína proteasa activada por calcio , asociada a la membrana plasmática, es la principal responsable de la escisión del precursor de IL-1α en una molécula madura. [12] Tanto la forma precursora de 31 kDa de IL-1α como su forma madura de 18 kDa son biológicamente activas.

El precursor de IL-1α de 31 kDa se sintetiza en asociación con estructuras citoesqueléticas (microtúbulos), a diferencia de la mayoría de las proteínas secretadas, que se traducen en ribosomas asociados con el retículo endoplásmico rugoso.

La estructura tridimensional de la IL-1α contiene un cilindro de extremo abierto compuesto enteramente de hebras con pliegues beta. "El análisis de la estructura cristalina de la forma madura de IL-1α muestra que tiene dos sitios de unión al receptor de IL-1" . Hay un sitio de unión primario [13] ubicado en la parte superior abierta de su cilindro, que es similar pero no idéntico al de la IL-1β.

Producción y fuentes celulares.

La IL-1α es producida constitutivamente por células epiteliales . Se encuentra en cantidades sustanciales en la epidermis humana normal y se distribuye en una proporción de 1:1 entre las células epidérmicas vivas y el estrato córneo . [13] [14] [15] La producción constitutiva de grandes cantidades de precursor de IL-1α por queratinocitos epidérmicos sanos interfiere con el importante papel de la IL-1α en las respuestas inmunes, asumiendo la piel como una barrera, que previene la entrada de microorganismos patógenos . en el cuerpo.

El papel esencial de la IL-1α en el mantenimiento de la función de barrera cutánea, especialmente con la edad, [16] es una explicación adicional de la producción constitutiva de IL-1α en la epidermis.

Con la excepción de los queratinocitos de la piel, algunas células epiteliales y ciertas células del sistema nervioso central, el ARNm que codifica la IL-1α (y, por tanto, la propia IL-1α) no se observa en condiciones de salud en la mayoría de los tipos de células, tejidos y sangre. , a pesar de las amplias actividades fisiológicas, metabólicas, hematopoyéticas e inmunológicas de la IL-1α.

Una amplia variedad de otras células sólo mediante estimulación pueden ser inducidas a transcribir los genes de IL-1α y producir la forma precursora de IL-1α, [17] Entre ellos se encuentran fibroblastos , macrófagos , granulocitos , eosinófilos , mastocitos y basófilos , células endoteliales . , plaquetas , monocitos y líneas celulares mieloides , linfocitos T y linfocitos B sanguíneos , astrocitos , células mesangiales de riñón , células de Langerhans , células dendríticas dérmicas , células asesinas naturales , linfocitos granulares grandes , microglía , neutrófilos sanguíneos , células de ganglios linfáticos placentarios maternos células y varios otros tipos de células.

IL1A se encuentra en la superficie de las células senescentes , donde contribuye a la producción de factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [18]

Estos datos sugieren que la IL-1α es normalmente una citocina epidérmica.

Interacciones

Se ha demostrado que IL1A interactúa con HAX1 , [19] y NDN . [20]

Aunque existen muchas interacciones de la IL-1α con otras citoquinas, la más consistente y clínicamente relevante es su sinergismo con el TNF . La IL-1α y el TNF son citoquinas de fase aguda que actúan para promover la fiebre y la inflamación. De hecho, existen pocos ejemplos en los que no se haya demostrado la sinergia entre IL-1α y TNFα . Estos incluyen la radioprotección, la reacción de Shwartzman, la síntesis de PGE2 , el comportamiento de enfermedad, la producción de óxido nítrico , la síntesis del factor de crecimiento nervioso , la resistencia a la insulina , la pérdida de masa corporal media y la síntesis de IL-8 y quimiocinas . [21]

La traducción del ARNm de IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR . [22] IL1A y NF-κB se inducen mutuamente en un circuito de retroalimentación positiva . [23] [18]

Moléculas reguladoras

La molécula reguladora más importante para la actividad de la IL-1α es la IL-1Ra , que normalmente se produce en un exceso molar de 10 a 100 veces. [24] Además, la forma soluble del IL-1R tipo I tiene una alta afinidad por la IL-1α y se produce en un exceso de 5 a 10 moles. La IL-10 también inhibe la síntesis de IL-1α. [25]

Actividad biológica

in vitro

IL-1α posee un efecto biológico sobre las células en el rango picomolar a femtomolar. En particular, IL-1α:

En vivo

Poco después del inicio de una infección en el organismo, la IL-1α activa una serie de procesos de respuesta del sistema inmunológico . En particular, IL-1α:

La IL-1α administrada tópicamente también estimula la expresión de FGF y EGF , y la posterior proliferación de fibroblastos y queratinocitos. Esto, más la presencia de un gran depósito de precursor de IL-1α en los queratinocitos, sugiere que la IL-1α liberada localmente puede desempeñar un papel importante y acelerar la cicatrización de heridas .

Se sabe que la IL-1α protege contra dosis letales de irradiación γ en ratones, [26] [27] posiblemente como resultado de la actividad de la hematopoyetina -1. [28]

Aplicaciones

Farmacéutico

Se han llevado a cabo ensayos clínicos con IL-1α que están diseñados específicamente para imitar los estudios protectores en animales. [21] Se ha administrado IL-1α a pacientes durante el tratamiento de un autotrasplante de médula ósea. [29] El tratamiento con 50 ng/kg de IL-1α desde el día cero de la transferencia autóloga de médula ósea o de células madre dio como resultado una recuperación más temprana de la trombocitopenia en comparación con los controles históricos. Actualmente, la IL-1α se está evaluando en ensayos clínicos como posible terapéutico en indicaciones oncológicas. [30]

Se está probando en ensayos clínicos un anticuerpo terapéutico anti-IL-1α, MABp1, para determinar su actividad antineoplásica en tumores sólidos. [31] El bloqueo de la actividad de IL-1α tiene el potencial de tratar enfermedades de la piel como el acné. [32]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .