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Factor de crecimiento similar a la insulina 2

El factor de crecimiento similar a la insulina 2 ( IGF-2 ) es una de las tres hormonas proteicas que comparten una similitud estructural con la insulina . La definición MeSH dice: "Un péptido neutro bien caracterizado que se cree que es secretado por el hígado y que circula en la sangre. Tiene actividades reguladoras del crecimiento, similares a la insulina y mitogénicas. El factor de crecimiento tiene una dependencia importante, pero no absoluta, de la somatotropina . Se cree que es un factor de crecimiento fetal importante en contraste con el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que es un factor de crecimiento importante en adultos". [5]

Estructura genética

En los seres humanos, el gen IGF2 se encuentra en el cromosoma 11p 15.5, una región que contiene numerosos genes impresos . En los ratones, esta región homóloga se encuentra en el cromosoma distal 7. En ambos organismos, el IGF2 está impreso, y la expresión resulta favorable a partir del alelo heredado por vía paterna . Sin embargo, en algunas regiones del cerebro humano se produce una pérdida de la impresión, lo que da lugar a que tanto el IGF2 como el H19 se transcriban a partir de ambos alelos parentales. [6]

La proteína CTCF está involucrada en la represión de la expresión del gen, al unirse a la región de control de impronta H19 (ICR) junto con la Región 1 metilada diferencialmente (DMR1) y la Región de unión a la matriz −3 (MAR3). Estas tres secuencias de ADN se unen a CTCF de una manera que limita el acceso del potenciador corriente abajo a la región IGF2 . El mecanismo en el que CTCF se une a estas regiones es actualmente desconocido, pero podría incluir una interacción directa ADN-CTCF o posiblemente podría estar mediada por otras proteínas. En los mamíferos (ratones, humanos, cerdos), solo el alelo para el factor de crecimiento similar a la insulina-2 ( IGF2 ) heredado del padre está activo; el heredado de la madre no lo está, un fenómeno llamado impronta. El mecanismo: el alelo de la madre tiene un aislante entre el promotor y el potenciador de IGF2 . Lo mismo ocurre con el alelo del padre, pero en su caso, el aislante ha sido metilado. El CTCF ya no puede unirse al aislante, por lo que el potenciador ahora es libre de activar el promotor IGF2 del padre . [7]

La isoforma canónica de la preproteína IGF-2 (180 aminoácidos) incluye un péptido señal (aminoácidos 1-24) y un propéptido (aminoácidos 92-180). El procesamiento proteolítico elimina el péptido señal y el propéptido para generar la hormona madura (aminoácidos 25-91). [8]

Función

El papel principal del IGF-2 es actuar como hormona promotora del crecimiento durante la gestación .

El IGF-2 ejerce sus efectos uniéndose al receptor de IGF-1 y a la isoforma corta del receptor de insulina (IR-A o exón 11-). [9] El IGF-2 también puede unirse al receptor de IGF-2 (también llamado receptor de manosa 6-fosfato independiente de cationes ), que actúa como antagonista de la señalización; es decir, para prevenir las respuestas de IGF-2.

En el proceso de foliculogénesis, las células tecales crean IGF-2 para que actúe de manera autocrina sobre las propias células de la teca y de manera paracrina sobre las células de la granulosa en el ovario. [ cita requerida ] El IGF-2 promueve la proliferación de células de la granulosa durante la fase folicular del ciclo menstrual, actuando junto con la hormona folículo estimulante (FSH). [10] Después de que se ha producido la ovulación, el IGF-2 promueve la secreción de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual, junto con la hormona luteinizante (LH). Por lo tanto, el IGF-2 actúa como una cohormona junto con la FSH y la LH. [11]

Un estudio de la Escuela de Medicina del Monte Sinaí descubrió que el IGF-2 puede estar vinculado a la memoria y la reproducción. [12] Un estudio del Instituto Europeo de Neurociencias de Goettingen (Alemania) descubrió que la señalización IGF-2/ IGFBP7 inducida por la extinción del miedo promueve la supervivencia de neuronas hipocampales de recién nacidos de 17 a 19 días de edad. Esto sugiere que las estrategias terapéuticas que mejoran la señalización IGF-2 y la neurogénesis adulta podrían ser adecuadas para tratar enfermedades vinculadas a la memoria excesiva del miedo, como el TEPT . [13]

Preptina

La preptina, una hormona peptídica de 34 aa producida por el páncreas, los riñones, los tejidos mamarios y las glándulas salivales, se deriva de la escisión proteolítica de la proproteína IGF-2. La secuencia de la preptina (aminoácidos 93-126 de la preproteína IGF-2 canónica) está flanqueada por un sitio de escisión de arginina (Arg) N-terminal y un motivo de escisión dibásico putativo (Arg-Arg) C-terminal. [14] La preptina está presente en las células beta de los islotes, experimenta co-secreción mediada por glucosa con insulina y actúa como un amplificador fisiológico de la secreción de insulina mediada por glucosa. Tiene un impacto anabólico en el crecimiento óseo y exhibe propiedades osteogénicas, aumentando la actividad mitogénica de los osteoblastos a través de la fosfoactivación de MAPK1 y MAPK3. Esta actividad reside dentro de los primeros 16 aminoácidos de la preptina. [15] La ablación genética de la región codificante de preptina de Igf2 en ratones hembras altera la función pancreática. [16]

Relevancia clínica

El IGF-2 a veces se produce en exceso en tumores de células de los islotes y tumores de células hipoglucémicas no islotes , lo que causa hipoglucemia . El síndrome de Doege-Potter es un síndrome paraneoplásico [17] en el que la hipoglucemia se asocia con la presencia de uno o más tumores fibrosos no islotes en la cavidad pleural . La pérdida de la impronta de IGF-2 es una característica común en los tumores observados en el síndrome de Beckwith-Wiedemann . Como el IGF-2 promueve el desarrollo de células beta pancreáticas fetales, se cree que está relacionado con algunas formas de diabetes mellitus. La preeclampsia induce una disminución en el nivel de metilación en la región desmetilada de IGF-2, y esto podría estar entre los mecanismos detrás de la asociación entre la exposición intrauterina a la preeclampsia y el alto riesgo de enfermedades metabólicas en la vida posterior de los bebés. [18] En animales se ha demostrado que las toxinas como los PCB ( bifenilos policlorados ) afectan la expresión de IGF II. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor de crecimiento similar a la insulina 2 interactúa con IGFBP3 [20] [21] [22] [23] y transferrina . [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000167244 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000048583 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Factor de crecimiento similar a la insulina II". MeSH . NCBI.
  6. ^ Pham NV, Nguyen MT, Hu JF, Vu TH, Hoffman AR (noviembre de 1998). "Disociación de la impronta de IGF2 y H19 en el cerebro humano". Brain Research . 810 (1–2): 1–8. doi :10.1016/s0006-8993(98)00783-5. PMID  9813220. S2CID  39228039.
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  8. ^ "Factor de crecimiento similar a la insulina II, UniProtKB P01344 IGF2_HUMAN".
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  11. ^ Neidhart, M (2016). Metilación del ADN y enfermedades humanas complejas (1.ª ed.). San Diego: Academic Press. pág. 22. Libro  de bolsillo de la editorial .
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Lectura adicional

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