La heteroplasmia es la presencia de más de un tipo de genoma orgánulo ( ADN mitocondrial o ADN plástido ) dentro de una célula o individuo. Es un factor importante al considerar la gravedad de las enfermedades mitocondriales . Debido a que la mayoría de las células eucariotas contienen muchos cientos de mitocondrias con cientos de copias de ADN mitocondrial, es común que las mutaciones afecten sólo a algunas mitocondrias, dejando a la mayoría intactas.
Aunque los escenarios perjudiciales están bien estudiados, la heteroplasmia también puede ser beneficiosa. Por ejemplo, los centenarios muestran un grado de heteroplasmia superior al promedio. [1]
Se cree que al nacer, todas las copias del ADN mitocondrial son idénticas en la mayoría de los seres humanos. [2] La microheteroplasmia son mutaciones de hasta aproximadamente el 2-5% de los genomas mitocondriales y está presente en la mayoría de los adultos. Esto se refiere a cientos de mutaciones independientes en un organismo, y cada mutación se encuentra en aproximadamente el 1 al 2% de todos los genomas mitocondriales. [3] La varianza heteroplasmática de muy bajo nivel está presente esencialmente en todos los individuos, incluso en aquellos que están sanos, y es probable que se deba a sustituciones de bases únicas tanto heredadas como somáticas. [2]
Para que se produzca heteroplasmia, los orgánulos deben contener un genoma y, a su vez, un genotipo . En los animales, las mitocondrias son los únicos orgánulos que contienen genomas propios, por lo que estos organismos sólo tendrán heteroplasmia mitocondrial. Por el contrario, las plantas fotosintéticas contienen mitocondrias y cloroplastos , cada uno de los cuales contiene genomas de plástidos . Por tanto, la heteroplasmia vegetal se produce en dos dimensiones. [4]
La microheteroplasmia es la presencia de niveles de mutaciones de hasta aproximadamente el 2-5% de los genomas mitocondriales. En el ADN mitocondrial humano , la microheteroplasmia constituye cientos de mutaciones independientes en un organismo, y cada mutación suele encontrarse en el 1-2% de todos los genomas mitocondriales. [5]
La distinción entre microheteroplasmia y heteroplasmia más grave viene dictada por consideraciones técnicas: la secuenciación clásica del ADN mitocondrial mediante el uso de PCR es capaz sólo de detectar mutaciones en niveles del 10% o más, como resultado de lo cual las mutaciones en niveles más bajos nunca fueron detectadas. observado sistemáticamente hasta el trabajo de Lin et al. [6]
Como quedó claro después del uso de la estrategia de clonación y secuenciación de Lin, capaz de detectar mutaciones en niveles del 1% o menos, este tipo de heteroplasmia de bajo nivel, o microheteroplasmia, es extremadamente común y, de hecho, es la forma más común de daño mutacional. al ADN humano encontrado hasta la fecha. En los adultos mayores, cada copia del ADN mitocondrial tiene en promedio 3,3 mutaciones que cambian la estructura de las proteínas . Esto supera las estimaciones anteriores en más de tres órdenes de magnitud.
El descubrimiento de la microheteroplasmia respalda la teoría mitocondrial del envejecimiento y ya se ha relacionado con la causa de la enfermedad de Parkinson . [7]
En 1909, mientras estudiaba los genomas de los cloroplastos, Erwin Baur hizo las primeras observaciones sobre los patrones de herencia de los orgánulos. La herencia del genoma de los orgánulos difiere del genoma nuclear , y esto se ilustra con cuatro violaciones de las leyes de Mendel . [8]
La segregación vegetativa , la partición aleatoria del citoplasma, es una característica distinguible de la herencia de los orgánulos. Durante la división celular, los orgánulos se dividen en partes iguales, proporcionando a cada célula hija una selección aleatoria de genotipos de plásmidos. [8]
La herencia uniparental se refiere al hecho de que, en la mayoría de los organismos, muchos descendientes heredan genes de orgánulos de un solo padre. Sin embargo, esta no es una ley general. Muchos organismos que tienen la capacidad de diferenciar los sexos materno y paterno producirán descendencia con una mezcla de ADN mitocondrial materno, paterno y biparental. [8]
Se puede esperar que las entidades que sufren herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller , la acumulación inexorable de mutaciones nocivas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esta acumulación mediante un proceso de desarrollo conocido como cuello de botella del ADNmt. El cuello de botella explota los procesos estocásticos en la célula para aumentar la variabilidad de la carga mutante entre células a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con cierta proporción de ADNmt mutante produce un embrión donde diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede entonces actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que lleva a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. Se debate el mecanismo subyacente al cuello de botella, [10] [11] [12] y un metaestudio matemático y experimental reciente proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en las divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. [13]
El concepto de cuello de botella mitocondrial hace referencia al clásico término evolutivo , que se utiliza para explicar un evento que reduce y especifica una población. Fue desarrollado para describir por qué el ADN mitocondrial de un embrión podría ser drásticamente diferente al de su madre. Cuando se toma una submuestra de una gran población de ADN, cada población de muestra recibirá una proporción ligeramente diferente de genotipos mitocondriales. En consecuencia, cuando se combina con un alto grado de replicación, un alelo raro o mutado puede comenzar a dominar proporcionalmente. En teoría, esto hace posible un cambio en una sola generación del genotipo mitocondrial general. [9]
Aunque no está bien caracterizada, puede ocurrir selección de genomas de orgánulos en células heteroplasmáticas. La selección intracelular ("dentro de las células") ocurre dentro de las células individuales. Se refiere a la segregación selectiva de ciertos genotipos en el ADN mitocondrial que permite que el genotipo favorecido prospere. La selección intercelular ("entre células") se produce a mayor escala y se refiere al crecimiento preferencial de células que tienen un mayor número de un determinado genotipo mitocondrial. [8] Pueden ocurrir diferencias selectivas entre tipos de ADNmt no patológicos que ocurren naturalmente cuando se mezclan en células, y pueden depender del tipo de tejido, la edad y la distancia genética. [14] Las diferencias selectivas entre los tipos de ADNmt que ocurren naturalmente pueden plantear desafíos para las terapias génicas. [15]
En el ADN mitocondrial, existe evidencia de una potente selección purificadora de la línea germinal , así como de una selección purificadora durante la embriogénesis. Además, existe una disminución dependiente de la dosis en la capacidad de reproducción de las mujeres que tienen mutaciones en el ADN mitocondrial. Esto demuestra otro mecanismo de selección para prevenir la preservación evolutiva de mutaciones dañinas. [9]
Es muy raro que se recombinen genes de orgánulos de diferentes linajes. Estos genomas generalmente se heredan de forma uniparental, lo que no brinda oportunidad de recombinación . Si se heredan de forma biparental, es poco probable que los orgánulos de los padres se fusionen, lo que significa que no compartirán genomas.
Sin embargo, es posible que genes de orgánulos del mismo linaje se recombinen. La recombinación intramolecular e intermolecular puede provocar inversiones y repeticiones en el ADN del cloroplasto y puede producir círculos subgenómicos en el ADN mitocondrial. [8]
Las mutaciones en el ADN mitocondrial suelen ser sustituciones de un solo nucleótido, inserciones o eliminaciones de una sola base.
Debido a que cada célula contiene miles de mitocondrias, casi todos los organismos albergan niveles bajos de variantes mitocondriales, lo que les confiere cierto grado de heteroplasmia. Aunque un solo evento mutacional puede ser raro en su generación, la segregación mitótica repetida y la expansión clonal pueden permitirle dominar el conjunto de ADN mitocondrial con el tiempo. Cuando esto ocurre, se conoce como alcanzar el umbral y suele tener consecuencias fisiológicas. [9]
Los síntomas de los trastornos mitocondriales heteroplasmáticos graves no suelen aparecer hasta la edad adulta. Se requieren muchas divisiones celulares y una gran cantidad de tiempo para que una célula acumule suficientes mitocondrias mutantes como para causar síntomas. Un ejemplo de este fenómeno es la atrofia óptica de Leber . Generalmente, las personas con esta afección no experimentan dificultades de visión hasta que llegan a la edad adulta. Otro ejemplo es el síndrome MERRF (o epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares). En MELAS , la heteroplasmia explica la variación en la gravedad de la enfermedad entre hermanos.
El cribado genético preimplantacional (PGS) se puede utilizar para cuantificar el riesgo de que un niño se vea afectado por una enfermedad mitocondrial. En la mayoría de los casos, un nivel de mutación muscular de aproximadamente el 18% o menos confiere una reducción del riesgo del 95%. [dieciséis]
Un ejemplo notable de un individuo por lo demás sano cuya heteroplasmia fue descubierta incidentalmente es Nicolás II de Rusia , cuya heteroplasmia (y la de su hermano ) sirvió para convencer a las autoridades rusas de la autenticidad de sus restos. [18]
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