El hemangioma cavernoso , también llamado angioma cavernoso , malformación venosa o cavernoma , [1] [2] es un tipo de malformación venosa debido a la dismorfogénesis endotelial de una lesión que está presente al nacer. Un cavernoma en el cerebro se llama malformación cavernosa cerebral o CCM . A pesar de su designación como hemangioma , un hemangioma cavernoso no es un tumor ya que no muestra hiperplasia endotelial . El tejido anormal provoca una desaceleración del flujo sanguíneo a través de las cavidades o "cavernas". Los vasos sanguíneos no forman las uniones necesarias con las células circundantes y el soporte estructural del músculo liso se ve obstaculizado, lo que provoca fugas hacia el tejido circundante. Es la fuga de sangre, conocida como hemorragia , la que causa una variedad de síntomas que se sabe que están asociados con la afección.
Las personas con esta afección en el cerebro pueden experimentar síntomas o no. Algunas complicaciones de la afección ponen en peligro la vida o causan alteraciones importantes en el funcionamiento normal. Pueden ocurrir convulsiones peligrosas debido a la compresión del cerebro, sangrado dentro del tejido cerebral , problemas de visión, dificultad para hablar o usar palabras , pérdida de memoria, ataxia o hidrocefalia . Los síntomas menos graves pueden incluir dolores de cabeza y debilidad o entumecimiento en los brazos o las piernas, aunque estos síntomas por sí solos no indican que una persona tenga la afección. En el ojo, puede causar alteración o daño a los músculos extraoculares y al nervio óptico , lo que puede manifestarse como visión doble , proptosis progresiva , disminución de la agudeza visual u otros cambios en la visión. Puede provocar ceguera parcial o total. Cuando la afección ocurre en el hígado generalmente no causa síntomas, pero algunas personas pueden experimentar dolor en la parte superior derecha del abdomen, sensación de saciedad después de comer solo una pequeña cantidad de comida, disminución del apetito , náuseas o vómitos. [3] [4]
En aquellos con malformaciones cavernosas cerebrales, alrededor del 50% tiene convulsiones focales y el 25% tiene déficits neurológicos focales, correspondientes a la ubicación de la CCM. [5]
Los hemangiomas cavernosos pueden surgir casi en cualquier parte del cuerpo donde haya vasos sanguíneos. A veces se los describe como parecidos a las frambuesas debido a la apariencia de cavernas en forma de burbujas. A diferencia de los hemangiomas capilares , los cavernosos pueden poner en peligro la vida y no regresan .
Se cree que la mayoría de los casos de cavernomas son congénitos ; sin embargo, pueden desarrollarse a lo largo de la vida. [6] Si bien no existe una causa definitiva, las investigaciones sugieren que las mutaciones genéticas resultan en la afección. Los hemangiomas congénitos que aparecen en la piel se conocen como marcas de nacimiento vasculares o rojas .
Se sabe que ocurren malformaciones cavernosas cerebrales familiares. Las mutaciones pueden heredarse de forma autosómica dominante o ocurrir esporádicamente. En general, se cree que la enfermedad familiar es responsable de entre un tercio y la mitad de los casos. [7] En los EE. UU., aproximadamente el 50 % de los pacientes hispanos con malformaciones cavernosas cerebrales tienen una forma familiar. Por el contrario, la forma familiar de la enfermedad representa sólo del 10 al 20% de los casos en los caucásicos. [8] Actualmente se desconoce el motivo de esta diferencia.
Se ha identificado que varios genes, la interacción K-Rev atrapada 1 ( ССМ1 ), la malcavernina ( CCM2 ) y la proteína de muerte celular programada 10 ( ССМ3 ), tienen mutaciones que se cree que están relacionadas con estas lesiones. [9] [10] [11] Estos genes están ubicados en 7q21.2 ( cromosoma 7 brazo largo), 7p13 (cromosoma 7 brazo corto) [12] y 3q25.2-q27 ( cromosoma 3 brazo largo) respectivamente. Estas lesiones se analizan con más detalle en el sitio Online Mendelian Inheritance in Man : los números de referencia son OMIM 116860, OMIM 603284 y OMIM 603285 respectivamente.
Los hemangiomas cavernosos ubicados en el cerebro o la médula espinal se denominan cavernomas cerebrales o, más comúnmente, malformaciones cavernosas cerebrales (MCC), [13] [2] y se pueden encontrar en la sustancia blanca, pero a menudo lindan con la corteza cerebral . Cuando entran en contacto con la corteza, pueden representar un posible foco de convulsiones para el paciente. A diferencia de otros hemangiomas cavernosos, no hay tejido dentro de la malformación y sus bordes no están encapsulados. Por lo tanto, pueden cambiar de tamaño y número con el tiempo. [6]
Hay tres tipos de malformaciones cavernosas cerebrales. El tipo esporádico se observa en aproximadamente el 85% de los casos y generalmente se presenta como una lesión única. Se cree que el tipo esporádico se produce debido a una hipótesis genética de "dos aciertos" en la que un alelo patógeno se ve afectado debido a una variante genética y el otro alelo se ve afectado por una mutación esporádica. [5] En cuanto a las CCM esporádicas, el 66% se encuentran en los hemisferios cerebrales , el 20% se encuentran en el tronco del encéfalo , el 6% se encuentran en el cerebelo y el 8% se encuentran en los ganglios basales o núcleos profundos del cerebro. [5] Las CCM familiares representan el 15% de los casos y se deben a mutaciones de la línea germinal en genes que conducen a alteraciones en la función de las células endoteliales y la angiogénesis. [5] Las variantes familiares de CCM generalmente se presentan con múltiples lesiones. [5] El tercer tipo son las CCM inducidas por radiación, que se producen debido a la radiación intracraneal. Los factores de riesgo para las MCC inducidas por radiación incluyen radiación intracraneal antes de los 10 años de edad y dosis altas de radiación intracraneal (por encima de 3000 centiGray (cGy)). [5]
Los hemangiomas cavernosos se denominan erróneamente los tumores benignos más comunes del hígado. [14] Generalmente existe una malformación, pero pueden ocurrir múltiples lesiones en el lóbulo izquierdo o derecho del hígado en el 40% de los pacientes. [3] Sus tamaños pueden variar desde unos pocos milímetros hasta 20 centímetros. Los que miden más de 5 cm suelen denominarse hemangiomas gigantes . [3] Estas lesiones se clasifican mejor como malformaciones venosas .
En el ojo, se conoce como hemangioma cavernoso orbitario y se encuentra en mujeres con más frecuencia que en hombres, con mayor frecuencia entre las edades de 20 a 40 años. [15] Esta neoplasia generalmente se ubica dentro del cono muscular, que es lateral al nervio óptico . No suele tratarse a menos que el paciente presente síntomas. La discapacidad visual ocurre cuando se comprime el nervio óptico o se rodean los músculos extraoculares.
Existen varias causas conocidas de los hemangiomas cavernosos, pero algunos casos aún se desconocen. Se ha sugerido que el tratamiento con radiación utilizado para otras afecciones médicas causa malformación cavernosa en algunos pacientes. [16] Los tumores de hemangioma son el resultado de la rápida proliferación de células endoteliales y la hiperplasia pericítica, o el agrandamiento del tejido como resultado de la división celular anormal de los pericitos . Aún no se comprende la patogénesis del hemangioma. Se ha sugerido que los factores de crecimiento y las influencias hormonales contribuyen a la proliferación celular anormal. Los hemangiomas de hígado cavernoso se diagnostican con mayor frecuencia en mujeres que han estado embarazadas. [4] Como resultado de esto, se cree que los niveles de estrógeno pueden desempeñar un papel en la incidencia de cavernomas hepáticos.
Los estudios genéticos muestran que mutaciones o deleciones genéticas específicas son causas de la enfermedad. Los genes identificados para los hemangiomas (o malformaciones) cavernosos cerebrales son CCM1 (también KRIT1), CCM2 (también MGC4607, malcavernina) y CCM3 (también PDCD10). Se cree que la pérdida de función de estos genes es responsable de las malformaciones cavernosas cerebrales. [17] Además, también se cree que una "mutación de segundo impacto" es necesaria para la aparición de la enfermedad. Esto significa que tener una mutación en uno de los dos genes presentes en un cromosoma no es suficiente para causar la malformación cavernosa, sino que la mutación de ambos alelos sí causaría la malformación. Además, la investigación sobre los hemangiomas en general ha demostrado que la pérdida de heterocigosidad es común en el tejido donde se desarrolla el hemangioma. [18] Esto confirmaría que se necesita más de una única mutación alélica para la proliferación celular anormal. Se ha demostrado que KRIT1 actúa como factor de transcripción en el desarrollo de vasos sanguíneos arteriales en ratones. CCM2 tiene una estructura superpuesta con CCM1 (KRIT1) y actúa como una proteína de andamio cuando se expresa. Ambos genes están implicados con MAP3K3 y, por tanto, parecen ser parte de la misma vía.
Se ha demostrado que CCM2 causa muerte embrionaria en ratones. Por último, se ha demostrado que el gen CCM3 tiene una expresión similar a CCM1 y CCM2, lo que sugiere un vínculo en su funcionalidad. Actualmente, ningún experimento ha determinado su función exacta. [19] La falta de función de estos genes en el control de una vía de señalización proliferativa daría como resultado una proliferación descontrolada y el desarrollo de un tumor. En 2018, se teorizó que la proliferación de células endoteliales con uniones estrechas disfuncionales, que están sometidas a un mayor estrés endotelial debido a una presión venosa elevada, proporciona la base fisiopatológica para el desarrollo de hemangiomas cavernosos. [20]
La resonancia magnética ( MRI ) con eco de gradiente T2WI es el método más sensible para diagnosticar hemangiomas cavernosos. [21] La resonancia magnética es una herramienta tan poderosa para el diagnóstico que ha llevado a un aumento en el diagnóstico de hemangiomas cavernosos desde la llegada de la tecnología en la década de 1980. [16] La apariencia radiográfica se describe más comúnmente como "palomita de maíz" o "morera". [22] La tomografía computarizada (TC) no es un método sensible o específico para diagnosticar hemangiomas cavernosos. [23] Por lo general, la angiografía no es necesaria, a menos que sea necesaria para descartar otros diagnósticos. Además, se pueden obtener biopsias del tejido tumoral para examinarlas con un microscopio. Es fundamental diagnosticar el hemangioma cavernoso porque los tratamientos para estas lesiones son menos agresivos que el de los tumores cancerosos, como el angiosarcoma . Sin embargo, dado que la apariencia de la resonancia magnética es prácticamente patognomónica , rara vez se necesita una biopsia para su verificación. [23]
En la ecografía, los hemangiomas cavernosos en el hígado aparecieron como lesiones hiperecoicas homogéneas con realce acústico posterior. En la tomografía computarizada o la resonancia magnética, muestra un realce globular/nodular periférico en la fase arterial, con porciones de atenuación de las áreas realzadas. En la fase venosa portal muestra realce centrípeto progresivo. En fase tardía muestra retención de contraste. Muestra una señal alta en imágenes ponderadas en T2. [24]
Es posible que las lesiones asintomáticas no requieran tratamiento, pero es posible que sea necesario controlarlas para detectar cualquier cambio en el tamaño. Un cambio en el tamaño de las lesiones en la nariz , los labios o los párpados se puede tratar con medicamentos esteroides para retardar su progreso. Los esteroides pueden tomarse por vía oral o inyectarse directamente en el tumor. También se puede aplicar presión sobre el tumor para minimizar la hinchazón en el sitio del hemangioma. Un procedimiento que utiliza pequeñas partículas para cerrar el suministro de sangre se conoce como escleroterapia . Esto permite la reducción del tumor y menos dolor. Es posible que el tumor vuelva a aumentar su suministro de sangre después de realizar el procedimiento. [25] Si la lesión causada por el hemangioma cavernoso está destruyendo el tejido sano que lo rodea o si el paciente experimenta síntomas importantes, entonces se puede utilizar la cirugía para extirpar el cavernoma poco a poco. [23] Una complicación común de la cirugía es la hemorragia y la pérdida de sangre. También existe la posibilidad de que el hemangioma vuelva a aparecer después de su extirpación. [25] Además, también es posible el riesgo de sufrir un derrame cerebral o la muerte. [26]
Los tratamientos para los hemangiomas cavernosos cerebrales incluyen radiocirugía o microcirugía. [27] El enfoque de tratamiento depende del sitio, el tamaño y los síntomas presentes, así como de la historia de hemorragia de la lesión. [27] Generalmente se prefiere la microcirugía si el hemangioma cavernoso cerebral es superficial en el sistema nervioso central, o si el riesgo de daño al tejido circundante debido a la irradiación es demasiado alto. Además, una hemorragia grande con deterioro del paciente o síntomas intratables (como convulsiones o coma) son indicaciones adicionales para la intervención microquirúrgica. La radiación gamma es el mecanismo preferido de la radiocirugía. Proporciona una dosis de radiación precisa al hemangioma cavernoso cerebral respetando relativamente el tejido circundante. [27] Estos enfoques de tratamiento para los hemangiomas cavernosos en otras regiones del cuerpo tienen investigaciones limitadas.
Algunos estudios han trabajado para proporcionar detalles relacionados con las perspectivas de progresión de la enfermedad. Dos estudios muestran que cada año el 0,5% de las personas que nunca han tenido una hemorragia por su cavernoma cerebral, pero que tenían síntomas de convulsiones, se vieron afectadas por una hemorragia. [26] Por el contrario, los pacientes que habían tenido sangrado de su cavernoma cerebral en el pasado tenían un mayor riesgo de verse afectados por un sangrado posterior. Las estadísticas al respecto son muy amplias y oscilan entre el 4% y el 23% anual. [26] Estudios adicionales sugieren que las mujeres y los pacientes menores de 40 años tienen un mayor riesgo de hemorragia, pero estudios similares realizados no llegaron a la misma conclusión. [26] Sin embargo, cuando los hemangiomas cavernosos se extirpan por completo, hay muy poco riesgo de crecimiento o resangrado. [28] En términos de esperanza de vida, no se han recopilado suficientes datos sobre pacientes con esta malformación para proporcionar un análisis estadístico representativo. [dieciséis]
La verdadera incidencia de los hemangiomas cavernosos es difícil de estimar porque con frecuencia se diagnostican erróneamente como otras malformaciones venosas. [29] Los hemangiomas cavernosos del cerebro y la médula espinal (hemangiomas (malformaciones) cavernosos cerebrales (CCM)) pueden aparecer en todas las edades, pero generalmente ocurren entre la tercera y la cuarta década de la vida de una persona sin preferencia sexual. De hecho, la CCM está presente en el 0,5% de la población. Sin embargo, aproximadamente el 40% de las personas con malformaciones presentan síntomas. Los individuos asintomáticos suelen ser individuos que desarrollaron la malformación esporádicamente, mientras que los individuos sintomáticos suelen haber heredado la mutación genética. [6] La mayoría de los diagnósticos de CCM se realizan en adultos; sin embargo, el 25% de los casos de CCM son niños. [6] Aproximadamente el 5% de los adultos tienen hemangiomas hepáticos en los Estados Unidos, pero la mayoría son asintomáticos. [30] Los hemangiomas hepáticos generalmente ocurren entre las edades de 30 a 50 años y más comúnmente en mujeres. [4] Los casos de cavernomas hepáticos infantiles son extremadamente raros. El hemangioma cavernoso del ojo es más frecuente en mujeres que en hombres y entre las edades de 20 a 40 años. [15]
En el tratamiento de un hemangioma cerebral cavernoso, la neurocirugía suele ser el tratamiento elegido. [42] Es necesario realizar investigaciones sobre la eficacia del tratamiento con radioterapia estereotáctica , especialmente a largo plazo. [43] Sin embargo, la radioterapia todavía se está estudiando como una forma de tratamiento si la neurocirugía es demasiado peligrosa debido a la ubicación del cavernoma. Los investigadores genéticos todavía están trabajando para determinar la causa de la enfermedad y el mecanismo detrás de la formación de vasos sanguíneos. [26] Se están realizando ensayos clínicos para evaluar mejor cuándo es apropiado tratar a un paciente con esta malformación y con qué método de tratamiento. [16] Además, se están realizando estudios a largo plazo porque no hay información relacionada con las perspectivas a largo plazo de los pacientes con cavernoma. [44] Un registro existente conocido como Registro Internacional de Pacientes con Angioma Cavernoso [45] recopila información de pacientes diagnosticados con cavernoma para facilitar el descubrimiento de tratamientos no invasivos. [26]