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Hélice alfa

Estructura tridimensional de una hélice alfa en la proteína crambina

Una hélice alfa (o α-hélice ) es una secuencia de aminoácidos en una proteína que están retorcidos formando una espiral (una hélice ).

La hélice alfa es la disposición estructural más común en la estructura secundaria de las proteínas . También es el tipo más extremo de estructura local y es la estructura local que se predice con mayor facilidad a partir de una secuencia de aminoácidos.

La hélice alfa tiene una conformación de hélice dextrógira en la que cada grupo N−H de la cadena principal se enlaza con el grupo C=O de la cadena principal del aminoácido que está cuatro residuos antes en la secuencia de la proteína.

Otros nombres

La hélice alfa también se denomina comúnmente:

Protein secondary structureBeta sheetAlpha helix
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic.
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Diagrama interactivo de los enlaces de hidrógeno en la estructura secundaria de las proteínas . Dibujo arriba, átomos abajo con nitrógeno en azul, oxígeno en rojo ( PDB : 1AXC​ ​)


Descubrimiento

A principios de la década de 1930, William Astbury demostró que se producían cambios drásticos en la difracción de rayos X de fibras de lana o pelo húmedas tras un estiramiento significativo. Los datos sugirieron que las fibras no estiradas tenían una estructura molecular enrollada con una repetición característica de aproximadamente 5,1 ångströms (0,51 nanómetros ).

Astbury propuso inicialmente una estructura de cadena enlazada para las fibras. Más tarde se unió a otros investigadores (en particular, al químico estadounidense Maurice Huggins ) para proponer que:

Aunque incorrectos en sus detalles, los modelos de Astbury de estas formas eran correctos en esencia y corresponden a elementos modernos de estructura secundaria , la hélice α y la hebra β (se mantuvo la nomenclatura de Astbury), que fueron desarrollados por Linus Pauling , Robert Corey y Herman Branson en 1951 (ver abajo); ese artículo mostró hélices tanto dextrógiras como levógiras, aunque en 1960 la estructura cristalina de la mioglobina [1] mostró que la forma dextrógirada es la común. Hans Neurath fue el primero en demostrar que los modelos de Astbury no podían ser correctos en detalle, porque involucraban choques de átomos. [2] El artículo de Neurath y los datos de Astbury inspiraron a HS Taylor , [3] Maurice Huggins [4] y Bragg y colaboradores [5] a proponer modelos de queratina que se parecen un poco a la hélice α moderna.

Dos avances clave en el modelado de la hélice α moderna fueron: la geometría correcta de los enlaces, gracias a las determinaciones de la estructura cristalina de los aminoácidos y los péptidos y la predicción de Pauling de los enlaces peptídicos planares ; y su abandono de la suposición de un número entero de residuos por vuelta de la hélice. El momento crucial llegó a principios de la primavera de 1948, cuando Pauling se resfrió y se fue a la cama. Aburrido, dibujó una cadena polipeptídica de dimensiones aproximadamente correctas en una tira de papel y la dobló en una hélice, teniendo cuidado de mantener los enlaces peptídicos planares. Después de unos pocos intentos, produjo un modelo con enlaces de hidrógeno físicamente plausibles. Pauling luego trabajó con Corey y Branson para confirmar su modelo antes de su publicación. [6] En 1954, Pauling recibió su primer Premio Nobel "por su investigación sobre la naturaleza del enlace químico y su aplicación a la elucidación de la estructura de sustancias complejas" [7] (como las proteínas), incluyendo de forma destacada la estructura de la hélice α.

Estructura

Geometría y enlaces de hidrógeno

Los aminoácidos en una hélice α están dispuestos en una estructura helicoidal dextrógira donde cada residuo de aminoácido corresponde a un giro de 100° en la hélice (es decir, la hélice tiene 3,6 residuos por giro) y una traslación de 1,5 Å (0,15 nm) a lo largo del eje helicoidal. Dunitz [8] describe cómo el primer artículo de Pauling sobre el tema muestra de hecho una hélice levógira, el enantiómero de la estructura verdadera. A veces se producen trozos cortos de hélice levógira con un gran contenido de aminoácidos de glicina aquirales, pero son desfavorables para los otros L -aminoácidos biológicos normales . El paso de la hélice alfa (la distancia vertical entre giros consecutivos de la hélice) es de 5,4 Å (0,54 nm), que es el producto de 1,5 y 3,6. Lo más importante es que el grupo NH de un aminoácido forma un enlace de hidrógeno con el grupo C=O del aminoácido cuatro residuos antes; este enlace de hidrógeno repetido i  + 4 → i es la característica más destacada de una hélice α. La nomenclatura internacional oficial [9] [10] especifica dos formas de definir las hélices α, la regla 6.2 en términos de repetición de los ángulos de torsión φ , ψ (ver más abajo) y la regla 6.3 en términos del patrón combinado de paso y enlace de hidrógeno. Las hélices α se pueden identificar en la estructura de las proteínas utilizando varios métodos computacionales, como DSSP (Definir  la estructura secundaria de la proteína). [11]

Contraste de las vistas de los extremos de la hélice entre α (cuadrada desplazada) y 3 10 (triangular)

Estructuras similares incluyen la hélice 3 10 ( i  + 3 → i enlace de hidrógeno) y la hélice π ( i  + 5 → i enlace de hidrógeno). La hélice α se puede describir como una hélice 3,6 13 , ya que el espaciamiento i  + 4 agrega tres átomos más al bucle con enlace de hidrógeno en comparación con la hélice 3 10 más apretada , y en promedio, 3,6 aminoácidos están involucrados en un anillo de hélice α. Los subíndices se refieren al número de átomos (incluido el hidrógeno) en el bucle cerrado formado por el enlace de hidrógeno. [12]

Diagrama de Ramachandran ( gráfico φ ,  ψ ), con puntos de datos para residuos α-helicoidales que forman un grupo diagonal denso debajo y a la izquierda del centro, alrededor del mínimo de energía global para la conformación de la estructura principal. [13]

Los residuos en hélices α adoptan típicamente ángulos diedros de estructura principal ( φ ,  ψ ) alrededor de (−60°, −45°), como se muestra en la imagen de la derecha. En términos más generales, adoptan ángulos diedros tales que el ángulo diedro ψ de un residuo y el ángulo diedro φ del siguiente residuo suman aproximadamente −105°. Como consecuencia, los ángulos diedros de las hélices α, en general, caen en una franja diagonal en el diagrama de Ramachandran (de pendiente −1), que va desde (−90°, −15°) a (−70°, −35°). A modo de comparación, la suma de los ángulos diedros para una hélice 3 10 es aproximadamente −75°, mientras que para la hélice π es aproximadamente −130°. La fórmula general para el ángulo de rotación Ω por residuo de cualquier hélice polipeptídica con isómeros trans viene dada por la ecuación [14] [15]

3 cos Ω = 1 − 4 cos 2 ⁠φ + ψ/2⁠

La hélice α está compactada; casi no hay espacio libre dentro de la hélice. Las cadenas laterales de aminoácidos están en el exterior de la hélice y apuntan aproximadamente "hacia abajo" (es decir, hacia el extremo N), como las ramas de un árbol perenne ( efecto del árbol de Navidad ). Esta direccionalidad se utiliza a veces en mapas preliminares de densidad electrónica de baja resolución para determinar la dirección de la estructura principal de la proteína. [16]

Estabilidad

Las hélices observadas en las proteínas pueden variar de cuatro a más de cuarenta residuos de longitud, pero una hélice típica contiene alrededor de diez aminoácidos (aproximadamente tres vueltas). En general, los polipéptidos cortos no exhiben mucha estructura α-helicoidal en solución, ya que el costo entrópico asociado con el plegamiento de la cadena polipeptídica no se compensa con una cantidad suficiente de interacciones estabilizadoras. En general, los enlaces de hidrógeno de la cadena principal de las α-hélices se consideran ligeramente más débiles que los que se encuentran en las láminas β , y son fácilmente atacados por las moléculas de agua ambientales. Sin embargo, en entornos más hidrófobos como la membrana plasmática , o en presencia de cosolventes como el trifluoroetanol (TFE), o aislados del solvente en la fase gaseosa, [17] los oligopéptidos adoptan fácilmente una estructura α-helicoidal estable. Además, se pueden incorporar enlaces cruzados en péptidos para estabilizar conformacionalmente los pliegues helicoidales. Los enlaces cruzados estabilizan el estado helicoidal desestabilizando entrópicamente el estado desplegado y eliminando los pliegues "señuelo" estabilizados entálpicamente que compiten con el estado completamente helicoidal. [18] Se ha demostrado que las hélices α son más estables, resistentes a las mutaciones y diseñables que las cadenas β en proteínas naturales, [19] y también en proteínas diseñadas artificialmente. [20]

Una hélice α en contornos de densidad electrónica de ultraalta resolución, con átomos de oxígeno en rojo, átomos de nitrógeno en azul y enlaces de hidrógeno como líneas punteadas verdes (archivo PDB 2NRL, 17–32). El extremo N se encuentra en la parte superior, aquí.

Visualización

Las 3 formas más populares de visualizar la estructura secundaria alfa-helicoidal de las secuencias de oligopéptidos son (1) una rueda helicoidal , [21] (2) un diagrama wenxiang, [22] y (3) una red helicoidal. [23] Cada una de estas se puede visualizar con varios paquetes de software y servidores web. Para generar una pequeña cantidad de diagramas, se puede utilizar Heliquest [24] para ruedas helicoidales, y NetWheels [25] para ruedas helicoidales y redes helicoidales. Para generar programáticamente una gran cantidad de diagramas, se puede utilizar helixvis [26] [27] para dibujar ruedas helicoidales y diagramas wenxiang en los lenguajes de programación R y Python.

Determinación experimental

Dado que la hélice α se define por sus enlaces de hidrógeno y la conformación de la cadena principal, la evidencia experimental más detallada de la estructura helicoidal α proviene de la cristalografía de rayos X de resolución atómica , como el ejemplo que se muestra a la derecha. Está claro que todos los oxígenos carbonílicos de la cadena principal apuntan hacia abajo (hacia el extremo C), pero se abren ligeramente, y los enlaces de hidrógeno son aproximadamente paralelos al eje de la hélice. Las estructuras de proteínas de la espectroscopia de RMN también muestran bien las hélices, con observaciones características de acoplamientos de efecto Overhauser nuclear (NOE) entre átomos en giros helicoidales adyacentes. En algunos casos, los enlaces de hidrógeno individuales se pueden observar directamente como un pequeño acoplamiento escalar en RMN.

Existen varios métodos de menor resolución para asignar la estructura helicoidal general. Los desplazamientos químicos de RMN (en particular de C α , C β y C') y los acoplamientos dipolares residuales son a menudo característicos de las hélices. El espectro de dicroísmo circular de las hélices en el UV lejano (170-250 nm) también es idiosincrásico, y exhibe un doble mínimo pronunciado alrededor de 208 y 222 nm. La espectroscopia infrarroja rara vez se utiliza, ya que el espectro α-helicoidal se asemeja al de una bobina aleatoria (aunque estos podrían discernirse, por ejemplo, mediante el intercambio de hidrógeno-deuterio ). Finalmente, la microscopía crioelectrónica ahora es capaz de discernir α-hélices individuales dentro de una proteína, aunque su asignación a residuos sigue siendo un área activa de investigación.

Los homopolímeros largos de aminoácidos suelen formar hélices si son solubles. Estas hélices largas y aisladas también se pueden detectar mediante otros métodos, como la relajación dieléctrica , la birrefringencia de flujo y las mediciones de la constante de difusión . En términos más estrictos, estos métodos detectan solo la forma hidrodinámica alargada característica (similar a un cigarro largo) de una hélice, o su gran momento dipolar .

Propensiones a los aminoácidos

Diferentes secuencias de aminoácidos tienen diferentes propensiones a formar estructuras α-helicoidales. La metionina , alanina , leucina , glutamato y lisina sin carga ("MALEK" en los códigos de 1 letra de los aminoácidos ) tienen propensiones especialmente altas a formar hélices, mientras que la prolina y la glicina tienen propensiones pobres a formar hélices. [28] La prolina rompe o tuerce una hélice, tanto porque no puede donar un enlace de hidrógeno amida (no tiene hidrógeno amida), como también porque su cadena lateral interfiere estéricamente con la estructura principal del giro anterior – dentro de una hélice, esto fuerza una curvatura de aproximadamente 30° en el eje de la hélice. [12] Sin embargo, la prolina a menudo se ve como el primer residuo de una hélice, se presume que debido a su rigidez estructural. En el otro extremo, la glicina también tiende a alterar las hélices porque su alta flexibilidad conformacional hace que sea entrópicamente costoso adoptar la estructura α-helicoidal relativamente restringida.

Tabla de propensiones alfa-helicoidales de aminoácidos estándar

Diferencias estimadas en el cambio de energía libre , Δ(Δ G ), estimadas en kcal/mol por residuo en una configuración α-helicoidal, en relación con la alanina establecida arbitrariamente como cero. Los números más altos (cambios de energía libre más positivos) son menos favorecidos. Es posible que haya desviaciones significativas de estos números promedio, dependiendo de las identidades de los residuos vecinos.

Momento dipolar

Una hélice tiene un momento dipolar general debido al efecto agregado de los microdipolos individuales de los grupos carbonilo del enlace peptídico que apuntan a lo largo del eje de la hélice. [30] Los efectos de este macrodipolo son motivo de cierta controversia. Las α-hélices suelen presentarse con el extremo N-terminal unido por un grupo con carga negativa, a veces una cadena lateral de aminoácidos como el glutamato o el aspartato , o a veces un ion fosfato. Algunos consideran que el macrodipolo de la hélice interactúa electrostáticamente con dichos grupos. Otros creen que esto es engañoso y que es más realista decir que el potencial de enlace de hidrógeno de los grupos NH libres en el extremo N-terminal de una α-hélice puede satisfacerse mediante enlaces de hidrógeno; esto también puede considerarse como un conjunto de interacciones entre microdipolos locales como C=O···H−N . [31] [32]

Bobinas enrolladas

Las hélices α superenrolladas son formas muy estables en las que dos o más hélices se envuelven una alrededor de la otra en una estructura de "superenrollado". Las hélices superenrolladas contienen un motivo de secuencia muy característico conocido como repetición de heptada , en el que el motivo se repite cada siete residuos a lo largo de la secuencia ( residuos de aminoácidos , no pares de bases de ADN). El primer residuo y especialmente el cuarto (conocidos como posiciones a y d ) son casi siempre hidrófobos ; el cuarto residuo es típicamente leucina  ; esto da lugar al nombre del motivo estructural llamado cremallera de leucina , que es un tipo de hélice superenrollada. Estos residuos hidrófobos se agrupan en el interior del haz de hélices. En general, los residuos quinto y séptimo (las posiciones e y g ) tienen cargas opuestas y forman un puente salino estabilizado por interacciones electrostáticas . Las proteínas fibrosas como la queratina o los "tallos" de la miosina o la kinesina a menudo adoptan estructuras de hélice superenrollada, al igual que varias proteínas dimerizantes . Un par de espirales superenrolladas (un haz de cuatro hélices  ) es un motivo estructural muy común en las proteínas. Por ejemplo, se da en la hormona de crecimiento humana y en varias variedades de citocromo . La proteína Rop , que promueve la replicación de plásmidos en bacterias, es un caso interesante en el que un solo polipéptido forma una espiral superenrollada y dos monómeros se ensamblan para formar un haz de cuatro hélices.

Arreglos faciales

Los aminoácidos que forman una hélice particular se pueden representar gráficamente en una rueda helicoidal , una representación que ilustra las orientaciones de los aminoácidos constituyentes (consulte el artículo sobre la cremallera de leucina para ver un diagrama de este tipo). A menudo, en las proteínas globulares , así como en estructuras especializadas como las espirales superpuestas y las cremalleras de leucina , una hélice α exhibirá dos "caras": una que contiene aminoácidos predominantemente hidrófobos orientados hacia el interior de la proteína, en el núcleo hidrófobo , y otra que contiene aminoácidos predominantemente polares orientados hacia la superficie expuesta al solvente de la proteína.

Los cambios en la orientación de la unión también ocurren en oligopéptidos organizados facialmente. Este patrón es especialmente común en los péptidos antimicrobianos , y se han ideado muchos modelos para describir cómo esto se relaciona con su función. Muchos de ellos tienen en común que la cara hidrófoba del péptido antimicrobiano forma poros en la membrana plasmática después de asociarse con las cadenas grasas en el núcleo de la membrana. [33] [34]

Conjuntos de mayor escala

La molécula de hemoglobina tiene cuatro subunidades que se unen al hemo, cada una compuesta principalmente de hélices α.

La mioglobina y la hemoglobina , las dos primeras proteínas cuyas estructuras se resolvieron mediante cristalografía de rayos X , tienen pliegues muy similares compuestos por aproximadamente un 70% de hélices α, siendo el resto regiones no repetitivas o "bucles" que conectan las hélices. Al clasificar las proteínas por su pliegue dominante, la base de datos de Clasificación estructural de proteínas mantiene una gran categoría específicamente para todas las proteínas α.

La hemoglobina tiene entonces una estructura cuaternaria de escala aún mayor , en la que la molécula funcional que se une al oxígeno está formada por cuatro subunidades.

Roles funcionales

Hélices enrolladas con cremallera de leucina y hélices de unión al ADN : factor de transcripción Max ( archivo PDB 1HLO)
Rodopsina bovina ( archivo PDB 1GZM), con un haz de siete hélices que cruzan la membrana (superficies de la membrana marcadas por líneas horizontales)

Unión del ADN

Las α-hélices tienen una importancia particular en los motivos de unión del ADN , incluidos los motivos hélice-giro-hélice , los motivos de cremallera de leucina y los motivos de dedos de zinc . Esto se debe al conveniente hecho estructural de que el diámetro de una α-hélice es de aproximadamente 12 Å (1,2 nm) incluyendo un conjunto promedio de cadenas laterales, aproximadamente lo mismo que el ancho del surco principal en el ADN en forma B , y también porque los dímeros de hélices en espiral (o cremallera de leucina) pueden posicionar fácilmente un par de superficies de interacción para contactar el tipo de repetición simétrica común en el ADN de doble hélice. [35] Un ejemplo de ambos aspectos es el factor de transcripción Max (ver imagen a la izquierda), que utiliza una espiral helicoidal para dimerizar, posicionando otro par de hélices para la interacción en dos vueltas sucesivas del surco principal del ADN.

Membrana que abarca

Las α-hélices también son el elemento estructural proteico más común que cruza las membranas biológicas ( proteína transmembrana ), [36] se presume porque la estructura helicoidal puede satisfacer todos los enlaces de hidrógeno de la cadena principal internamente, sin dejar grupos polares expuestos a la membrana si las cadenas laterales son hidrófobas. Las proteínas a veces están ancladas por una sola hélice que abarca la membrana, a veces por un par y, a veces, por un haz de hélices, que consisten clásicamente en siete hélices dispuestas de arriba a abajo en un anillo, como en el caso de las rodopsinas (ver imagen a la derecha) y otros receptores acoplados a proteína G (GPCR). La estabilidad estructural entre pares de dominios transmembrana α-helicoidales depende de motivos de empaquetamiento interhelicoidal de membrana conservados, por ejemplo, el motivo glicina-xxx-glicina (o pequeño-xxx-pequeño). [37]

Propiedades mecánicas

Las α-hélices bajo deformación por tracción axial, una condición de carga característica que aparece en muchos filamentos y tejidos ricos en hélices alfa, dan como resultado un comportamiento característico de tres fases de módulo tangente rígido-blando-rígido. [38] La fase I corresponde al régimen de pequeña deformación durante el cual la hélice se estira de manera homogénea, seguida de la fase II, en la que los giros de las hélices alfa se rompen mediada por la ruptura de grupos de enlaces de hidrógeno. La fase III se asocia típicamente con el estiramiento del enlace covalente de gran deformación.

Características dinámicas

Las hélices alfa en las proteínas pueden tener un movimiento de acordeón de baja frecuencia, como se observa mediante la espectroscopia Raman [39] y se analiza a través del modelo cuasi-continuo. [40] [41] Las hélices no estabilizadas por interacciones terciarias muestran un comportamiento dinámico, que se puede atribuir principalmente al deshilachado de la hélice desde los extremos. [42]

Transición hélice-espiral

Los homopolímeros de aminoácidos (como la polilisina ) pueden adoptar una estructura α-helicoidal a baja temperatura que se "funde" a altas temperaturas. Se creía que esta transición de hélice a espiral era análoga a la desnaturalización de proteínas . La mecánica estadística de esta transición se puede modelar utilizando un elegante método de matriz de transferencia , caracterizado por dos parámetros: la propensión a iniciar una hélice y la propensión a extender una hélice.

En el arte

Alpha Helix de Julian Voss-Andreae para Linus Pauling (2004), acero revestido en polvo, altura 10 pies (3 m). La escultura se encuentra frente a la casa de la infancia de Pauling en 3945 SE Hawthorne Boulevard en Portland, Oregon , EE. UU.

Al menos cinco artistas han hecho referencia explícita a la hélice α en su trabajo: Julie Newdoll en pintura y Julian Voss-Andreae , Bathsheba Grossman , Byron Rubin y Mike Tyka en escultura.

La artista del área de San Francisco Julie Newdoll [43] , licenciada en microbiología con especialización en arte, se ha especializado en pinturas inspiradas en imágenes y moléculas microscópicas desde 1990. Su pintura "Rise of the Alpha Helix" (2003) presenta figuras humanas dispuestas en una disposición helicoidal α. Según la artista, "las flores reflejan los diversos tipos de cadenas laterales que cada aminoácido ofrece al mundo". [43] Esta misma metáfora también se repite desde el lado del científico: "Las láminas β no muestran una regularidad rígida y repetitiva, sino que fluyen en curvas elegantes y retorcidas, e incluso la hélice α es regular más a la manera del tallo de una flor, cuyos nodos ramificados muestran la influencia del medio ambiente, la historia del desarrollo y la evolución de cada parte para que coincida con su propia función idiosincrásica". [12]

Julian Voss-Andreae es un escultor nacido en Alemania con títulos en física experimental y escultura. Desde 2001, Voss-Andreae crea "esculturas de proteínas" [44] basadas en la estructura de las proteínas, siendo la hélice α uno de sus objetos preferidos. Voss-Andreae ha realizado esculturas de hélice α a partir de diversos materiales, incluidos bambú y árboles enteros. Un monumento que Voss-Andreae creó en 2004 para celebrar la memoria de Linus Pauling , el descubridor de la hélice α, está hecho de una gran viga de acero reorganizada en la estructura de la hélice α. La escultura de 10 pies de alto (3 m) de color rojo brillante se encuentra frente a la casa de la infancia de Pauling en Portland, Oregón .

Los diagramas de cinta de hélices α son un elemento destacado en las esculturas de cristal grabadas con láser de estructuras proteicas creadas por la artista Bathsheba Grossman , como las de insulina , hemoglobina y ADN polimerasa . [45] Byron Rubin es un ex cristalógrafo de proteínas, ahora escultor profesional en metal de proteínas, ácidos nucleicos y moléculas de fármacos, muchas de las cuales presentan hélices α, como la subtilisina , la hormona del crecimiento humano y la fosfolipasa A2 . [46]

Mike Tyka es un bioquímico computacional de la Universidad de Washington que trabaja con David Baker . Tyka ha estado haciendo esculturas de moléculas de proteínas desde 2010 a partir de cobre y acero, incluyendo ubiquitina y un tetrámero de canal de potasio . [47]

Véase también

Referencias

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