La gliosis es un cambio reactivo no específico de las células gliales en respuesta a un daño en el sistema nervioso central (SNC). En la mayoría de los casos, la gliosis implica la proliferación o hipertrofia de varios tipos diferentes de células gliales, incluidos los astrocitos , la microglia y los oligodendrocitos . En su forma más extrema, la proliferación asociada con la gliosis conduce a la formación de una cicatriz glial .
El proceso de gliosis implica una serie de eventos celulares y moleculares que ocurren durante varios días. [1] Por lo general, la primera respuesta a la lesión es la migración de macrófagos y microglia local al sitio de la lesión. Este proceso, que constituye una forma de gliosis conocida como microgliosis, comienza dentro de las horas posteriores a la lesión inicial del SNC. [1] [2] Más tarde, después de 3 a 5 días, las células precursoras de oligodendrocitos también se reclutan al sitio y pueden contribuir a la remielinización . [1] El componente final de la gliosis es la astrogliosis , la proliferación de astrocitos circundantes, que son los principales constituyentes de la cicatriz glial.
Históricamente, la gliosis ha recibido una connotación negativa debido a su aparición en muchas enfermedades del sistema nervioso central y a la inhibición de la regeneración axonal causada por la formación de cicatrices gliales. Sin embargo, se ha demostrado que la gliosis tiene efectos tanto beneficiosos como perjudiciales, y el equilibrio entre estos se debe a una serie compleja de factores y mecanismos de señalización molecular que afectan la reacción de todos los tipos de células gliales. [ cita requerida ]
La astrogliosis reactiva es la forma más común de gliosis e implica la proliferación de astrocitos , un tipo de célula glial responsable de mantener las concentraciones extracelulares de iones y neurotransmisores , modular la función de la sinapsis y formar la barrera hematoencefálica . [3] Al igual que otras formas de gliosis, la astrogliosis acompaña a la lesión cerebral traumática , así como a muchas neuropatologías, que van desde la esclerosis lateral amiotrófica hasta el insomnio familiar fatal . Aunque los mecanismos que conducen a la astrogliosis no se comprenden por completo, se sabe bien que la lesión neuronal causa la proliferación de astrocitos, y la astrogliosis se ha utilizado durante mucho tiempo como un índice de daño neuronal. [4] Tradicionalmente, la astrogliosis se ha definido como un aumento de los filamentos intermedios y la hipertrofia celular, así como un aumento de la proliferación de astrocitos. Aunque esta hipertrofia y proliferación en su forma extrema están más estrechamente asociadas con la formación de una cicatriz glial , la astrogliosis no es un proceso de todo o nada en el que se forma una cicatriz glial. De hecho, es un espectro de cambios que ocurren según el tipo y la gravedad de la lesión o enfermedad del sistema nervioso central (SNC) que desencadena el evento. [5] Los cambios en la función o morfología de los astrocitos que ocurren durante la astrogliosis pueden variar desde una hipertrofia menor a una hipertrofia mayor, superposición de dominios y, en última instancia, formación de cicatrices gliales. [5] La gravedad de la astrogliosis está determinada clásicamente por el nivel de expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y la vimentina , ambas reguladas positivamente con la proliferación de astrocitos activos. [4] [6]
Los cambios en la astrogliosis se regulan de manera dependiente del contexto, y los eventos de señalización que dictan estos cambios pueden modificar tanto su naturaleza como su gravedad. [5] Son estos cambios en la astrogliosis los que permiten que el proceso sea complejo y multifacético, involucrando tanto una ganancia o pérdida de función como efectos beneficiosos y perjudiciales. Los astrocitos reactivos se ven afectados por señales moleculares liberadas por una variedad de tipos de células del SNC, incluidas las neuronas, la microglia , las células precursoras de oligodendrocitos , los leucocitos, los endotelios e incluso otros astrocitos. Algunas de las muchas moléculas de señalización utilizadas en estas vías incluyen las citocinas interleucina 6 (IL-6) , el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y el factor inhibidor de la leucemia (LIF) . [5] Aunque muchas de estas relaciones moduladoras específicas aún no se comprenden por completo, se sabe que diferentes mecanismos de señalización específicos dan como resultado diferentes cambios morfológicos y funcionales de los astrocitos, lo que permite que la astrogliosis adopte un espectro graduado de gravedad. [5]
Aunque tradicionalmente se ha considerado a la astrogliosis como una respuesta negativa inhibidora de la regeneración axonal , el proceso está muy conservado, lo que sugiere que tiene importantes beneficios más allá de sus efectos perjudiciales. [4] En general, los efectos de la astrogliosis varían según el contexto de la lesión inicial del SNC y también con el tiempo después de la lesión. A continuación se enumeran algunos de los efectos más importantes de la astrogliosis.
La microglia, otro tipo de célula glial, actúa como células similares a los macrófagos en el sistema nervioso central cuando se activa. A diferencia de otros tipos de células gliales, la microglia es extremadamente sensible incluso a pequeños cambios en el entorno celular, lo que permite una respuesta rápida a las señales inflamatorias y la destrucción rápida de agentes infecciosos antes de que el tejido nervioso sensible pueda resultar dañado. [4] Debido a su rápido tiempo de respuesta, la microgliosis, o la activación de la microglia, es comúnmente la primera etapa observada de la gliosis.
La microgliosis posterior a una lesión del SNC generalmente implica el desarrollo de una morfología celular alterada, específicamente el agrandamiento de los procesos celulares. [2] El receptor de superficie inmunológico microglial CR3 también se regula positivamente dentro de las 24 horas posteriores a la lesión inicial. Dentro de la primera semana posterior a la lesión, la microglía comienza a proliferar de manera anormal y, mientras lo hace, presenta varios cambios inmunofenotípicos , en particular una mayor expresión de antígenos MHC . [2] La población de microglía activada en el sitio de una lesión del SNC incluye no solo microglía endógena del SNC sino también células perivasculares exógenas que se originan en la médula ósea que migran al área y se transforman en microglía para complementar la respuesta de microgliosis. [8]
Mientras está en su estado activado, la microglía puede cumplir una variedad de funciones beneficiosas. Por ejemplo, la microglía activa es el principal efector de la inmunidad innata y cumple esta función fagocitando las proteínas de las neuronas muertas, presentando antígenos en su superficie y produciendo una variedad de citocinas proinflamatorias y moléculas tóxicas que comprometen la supervivencia de las neuronas circundantes que pueden estar igualmente dañadas o infectadas. [4] La microglía activa también realiza una actividad homeostática crítica , incluida la limpieza de restos celulares a través de la fagocitosis, una función esencial para la supervivencia de las neuronas. [4] Además, la microglía activa libera factores antiinflamatorios y otras moléculas, como IL-6 y TGF-β , que regulan la neurogénesis después de una lesión. [2] [4] Sin embargo, la sobreactivación de la microglía también puede ser perjudicial al producir varias sustancias neurotóxicas, incluidos factores proinflamatorios, como TNF-α, prostaglandina E2 e interferón-γ , y factores de estrés oxidativo , incluidos el óxido nítrico y el peróxido de hidrógeno . [4] Cabe destacar que, a diferencia de la astrogliosis, la microgliosis es un evento temporal y autolimitado, que generalmente dura solo un mes después de la lesión, incluso en casos de daño extremo. [2]
Se ha demostrado que la activación de la microglia es un proceso reactivo en el que la microglia responde a las señales emitidas por las neuronas lesionadas. Debido a que varias características de la microgliosis ocurren en diferentes marcos temporales después de la lesión inicial desencadenante, la microgliosis debe depender de mecanismos que fluctúan temporalmente en función de las señales neuronales lesionadas. Los estudios han demostrado que en casos de lesión neuronal reversible, como la axotomía , las señales neuronales hacen que la microglia produzca factores tróficos, que promueven la supervivencia de las neuronas. Sin embargo, en casos de lesión irreversible, se induce a la microglia a liberar factores neurotóxicos que promueven una mayor degeneración de la neurona y una fagocitosis más rápida por parte de la microglia. [2] Tal especificidad del proceso de microgliosis indica que sirve principalmente a un propósito beneficioso, conservando selectivamente parte del tejido neuronal mientras elimina otros, en función de la lesión inicial específica del SNC. [ cita requerida ]
Aunque los desencadenantes moleculares de la gliosis, incluida la astrogliosis y la microgliosis, no se comprenden por completo, los estudios in vitro han indicado que la microglía activada tiene un papel importante en el inicio y la modulación de la astrogliosis. [9] Una pieza crítica de evidencia que respalda esta relación es la correlación temporal ampliamente documentada entre los inicios de los dos procesos. A diferencia de la respuesta microglial, que ocurre rápidamente, el inicio de la astrogliosis a menudo se retrasa. Una causa probable de esta relación son las citocinas y quimiocinas proinflamatorias liberadas en niveles elevados por la microglía tras la activación. Estas incluyen la proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MIP) , el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) , las interleucinas IL-1 , IL-6 e IL-8 , y el TNF-α. [10] Se han identificado receptores para estas moléculas en los astrocitos, y se ha demostrado que las moléculas, cuando se introducen exógenamente, inducen, mejoran o acompañan a la astrogliosis. Los astrocitos también producen citocinas, que pueden utilizarse para la autorregulación o para la regulación de la microglia, que contiene receptores de citocinas similares. Este fenómeno crea un ciclo de retroalimentación , que permite que tanto la microglia como los astrocitos se regulen entre sí. Además, la evidencia sugiere que la regulación microglial de la astrogliosis también puede incluir efectos inhibidores. Los niveles reducidos de microgliosis se han asociado con una cantidad reducida de astrocitos, lo que también sugiere que la microglia es un importante regulador del grado de activación de los astrocitos. [4]
Los oligodendrocitos son otro tipo de células gliales que generan y mantienen la formación de mielina alrededor de los axones de neuronas grandes en el SNC, lo que permite la transmisión rápida de señales neuronales. A diferencia de los astrocitos y la microglía, los oligodendrocitos experimentan una reacción mucho más limitada a la lesión. [3] Por el contrario, en casos de traumatismo del SNC, son más similares a las neuronas en su susceptibilidad a sufrir daños. [2] La degeneración de los axones como resultado de un traumatismo o una patología invariablemente da como resultado la degeneración de la vaina de mielina. [1] Dependiendo del mecanismo de la lesión, se pueden observar varios patrones diferentes de lesión y reacción de los oligodendrocitos. Sin embargo, en todos los casos, algunos oligodendrocitos se pierden, a través de necrosis o apoptosis , mientras que otros sobreviven y pueden formar parte de la cicatriz glial junto con los restos de mielina. [1] Las células precursoras de oligodendrocitos también se ven afectadas por la lesión del SNC y son reclutadas a áreas desmielinizadas dentro de una semana después de la lesión traumática. Algunas de estas células pueden producir nueva mielina cuando se exponen a señales de microglia y astrocitos activados. [11]
En general, después de cualquier lesión del SNC, la gliosis comienza después de que se rompe la barrera hematoencefálica, lo que permite que moléculas que no pertenecen al SNC, como los componentes de la sangre y el suero , entren en el cerebro. [6] Se sabe que estos componentes, junto con los macrófagos activados que transportan, tienen un papel en el inicio de la formación de la cicatriz glial al inducir la desconexión de los axones, también llamada axotomía secundaria, y la regulación positiva de los componentes de la matriz extracelular fibrosa que finalmente forman el tejido cicatricial. [6] Sin embargo, los desencadenantes moleculares específicos responsables de esta acción siguen siendo desconocidos. Un desencadenante potencial es el factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Se ha demostrado que el TGF-β2 , cuya expresión aumenta gradualmente a medida que se produce la gliosis, aumenta la producción de proteoglicanos formadores de cicatrices por parte de los astrocitos. La reducción experimental tanto del TGF-β2 como del TGF-β1 , que se expresa inmediatamente después de la lesión, ha dado como resultado una reducción de la cicatrización glial. [6] Las interleucinas son otro desencadenante molecular potencial de la gliosis. Estas moléculas, en particular la IL-1, inician una respuesta inflamatoria en varias células, incluidos los astrocitos, que contribuye a la reacción de gliosis. [6] Finalmente, las interacciones entre las citocinas inflamatorias interferón-γ (IFN-γ) y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) también pueden ser responsables de la inducción de la gliosis. En cultivo, ambas moléculas actúan como mitógenos , lo que provoca la proliferación de astrocitos. [12] Además, la adición de IFN-γ a los sitios de lesión cerebral ha dado como resultado un aumento de la cicatrización glial. [6]
La gliosis es la respuesta universal del SNC a la lesión tisular y se produce como resultado de muchas condiciones agudas como trauma, isquemia y accidente cerebrovascular . Además, la gliosis está presente en una amplia variedad de patologías del SNC, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , el síndrome de Korsakoff , la atrofia multisistémica , la enfermedad priónica , la esclerosis múltiple , el complejo de demencia del SIDA , la vasculitis , la enfermedad de Parkinson , la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Huntington . [13] En todos los casos, la gliosis implica cierto grado de hipertrofia o proliferación de células gliales, pero la extensión y la naturaleza de la respuesta de gliosis varían ampliamente según la agresión desencadenante. La gliosis en cualquier forma implica una alteración en la actividad celular que tiene el potencial de crear efectos generalizados en las neuronas, así como en otras células no neuronales, causando una pérdida de funciones normales o una ganancia de funciones perjudiciales. [14] [15] Desde este punto de vista, la gliosis puede considerarse no solo una característica de muchas neuropatologías, sino también un posible contribuyente o incluso causa de muchos mecanismos de enfermedades del SNC. [15] A continuación se describe un grupo selecto de afecciones del SNC asociadas con la gliosis.
El traumatismo agudo en el cerebro o la médula espinal produce gliosis, la mayoría de las veces en su forma grave con el desarrollo de una cicatriz glial. Diferentes lugares alrededor del sitio de la lesión pueden mostrar diferentes severidades de gliosis; por ejemplo, una cicatriz glial en el lugar del tejido dañado puede estar rodeada por áreas con proliferación o hipertrofia de astrocitos menos severa. Una lesión traumática difusa puede producir gliosis difusa o más moderada sin formación de cicatriz. En tales casos, la gliosis también puede ser reversible. En todos los casos de gliosis resultante de un traumatismo del sistema nervioso central, el resultado clínico a largo plazo depende en gran medida del grado de astrogliosis y formación de cicatriz. [14]
La gliosis es una característica destacada de muchos trastornos inflamatorios autoinmunes , en particular la esclerosis múltiple , en la que las placas desmielinizadas están rodeadas de astrocitos reactivos. Estos astrocitos a menudo presentan una hipertrofia extrema y múltiples núcleos distintos , y su producción de moléculas proinflamatorias se ha visto implicada en varios trastornos inflamatorios. [14] Las citocinas producidas tanto por los astrocitos activos como por la microglía en condiciones inflamatorias pueden contribuir al daño de la mielina y pueden alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que permite la migración de linfocitos al SNC y aumenta el ataque autoinmune. [10]
En los vertebrados, la retina contiene células de Müller, un tipo de glía que no se encuentra en otras partes del sistema nervioso central. Cuando se produce una lesión en la retina, se produce la gliosis de estas células, que funciona para reparar el daño, pero que a menudo tiene consecuencias perjudiciales en el proceso, empeorando algunas de las enfermedades o problemas que la desencadenaron inicialmente. [16] La gliosis reactiva en la retina puede tener efectos perjudiciales en la visión; en particular, la producción de proteasas por los astrocitos causa la muerte generalizada de las células ganglionares de la retina. Un estudio de 2011 comparó los efectos de dos toxinas gliales, AAA y neurostatina, en la gliosis retiniana en ratones. AAA no inhibió la producción de proteasa por los astrocitos y, por lo tanto, no impidió la apoptosis de las células ganglionares. Sin embargo, la neurostatina inhibió con éxito la activación de los astrocitos, lo que a su vez redujo significativamente la muerte de las células ganglionares de la retina. La neurostatina también es eficaz en la inhibición de otras células gliales y puede ser un área de interés en el tratamiento de enfermedades degenerativas como el glaucoma. [17]
La gliosis retiniana masiva (GRM) es un fenómeno en el que la retina es reemplazada completamente por la proliferación de células gliales, lo que provoca un deterioro de la visión e incluso ceguera en algunos casos. A veces se confunde con un tumor intraocular, la GRM puede surgir de una enfermedad neurodegenerativa, un defecto congénito o un traumatismo en el globo ocular, y a veces aparece años después de dicho incidente. [18] [19]
La gliosis se conoce desde hace tiempo como una característica de la enfermedad de Alzheimer (EA), aunque su papel exacto en la enfermedad sigue siendo desconocido. La gliosis y la cicatrización glial se producen en las zonas que rodean las placas amiloides , que son características de la enfermedad, y los tejidos post mortem han indicado una correlación entre el grado de astrogliosis y el deterioro cognitivo. [7] [14] La exposición de los astrocitos reactivos al péptido β-amiloide (Αβ) , el componente principal de las placas amiloides, también puede inducir disfunción astroglial y neurotoxicidad. Además, la capacidad de los astrocitos reactivos para degradar los depósitos extracelulares de Αβ puede sugerir que la astrogliosis puede afectar la progresión o la gravedad de la EA. [14]
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad debilitante que implica la degeneración de las neuronas motoras del sistema nervioso central. Los astrocitos reactivos se han visto implicados en esta afección ya sea por la pérdida de su capacidad neuroprotectora o por la ganancia de efectos neurotóxicos. Las últimas etapas de la ELA también se caracterizan por una astrogliosis significativa y una proliferación de astrocitos alrededor de las áreas degeneradas. [7]
Las implicaciones de la gliosis en diversas neuropatologías y condiciones de lesión han llevado a la investigación de varias rutas terapéuticas que regularían aspectos específicos de la gliosis con el fin de mejorar los resultados clínicos tanto para el trauma del SNC como para una amplia gama de trastornos neurológicos. Debido a que la gliosis es un proceso dinámico que implica un espectro de cambios dependiendo del tipo y la gravedad de la lesión inicial, hasta la fecha, no se ha identificado un objetivo molecular único que pueda mejorar la curación en todos los contextos de lesión. En cambio, las estrategias terapéuticas para minimizar la contribución de la astrogliosis a las patologías del SNC deben diseñarse para dirigirse a vías y respuestas moleculares específicas. Un mecanismo terapéutico prometedor es el uso de antibióticos β-lactámicos para mejorar la captación de glutamato de los astrocitos con el fin de reducir la excitotoxicidad y proporcionar neuroprotección en modelos de accidente cerebrovascular y ELA. Otros objetivos propuestos relacionados con la astrogliosis incluyen la manipulación de los canales AQP4 , la disminución de la acción de NF-kB o la regulación de la vía STAT3 con el fin de reducir los efectos inflamatorios de los astrocitos reactivos. [5] La astrogliosis también puede atenuarse inhibiendo la respuesta de la microgliosis. Un inhibidor notable de la activación de la microgliosis es la minociclina , que es un supresor conocido de la astrogliosis. [4] También se ha demostrado que el inhibidor del ciclo celular olomoucina suprime tanto la proliferación de la microgliosis como la astrogliosis, así como la formación de cicatrices gliales. [4] Las futuras direcciones para identificar nuevas estrategias terapéuticas deben tener en cuenta cuidadosamente la compleja variedad de factores y mecanismos de señalización que impulsan la respuesta de la gliosis, en particular en diferentes etapas después del daño y en diferentes condiciones de la lesión. [20]
