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Gen superpuesto


Un gen superpuesto (o OLG ) [1] [2] es un gen cuya secuencia de nucleótidos expresable se superpone parcialmente con la secuencia de nucleótidos expresable de otro gen. [3] De esta manera, una secuencia de nucleótidos puede contribuir a la función de uno o más productos genéticos . Los genes superpuestos están presentes y son una característica fundamental de los genomas tanto celulares como virales . [2] La definición actual de gen superpuesto varía significativamente entre eucariotas, procariotas y virus. [2] En procariotas y virus, la superposición debe darse entre secuencias codificantes pero no entre transcripciones de ARNm , y se define cuando estas secuencias codificantes comparten un nucleótido en la misma cadena o en cadenas opuestas. En los eucariotas , la superposición de genes casi siempre se define como superposición de transcripciones de ARNm. Específicamente, una superposición genética en eucariotas se define cuando al menos un nucleótido se comparte entre los límites de las transcripciones primarias de ARNm de dos o más genes, de modo que una mutación de la base del ADN en cualquier punto de la región superpuesta afectaría las transcripciones de todos los genes. involucrado. Esta definición incluye regiones no traducidas (UTR) 5′ y 3′ junto con intrones .

La sobreimpresión se refiere a un tipo de superposición en el que toda o parte de la secuencia de un gen se lee en un marco de lectura alternativo de otro gen en el mismo locus . [4] Se cree que los marcos de lectura abiertos (ORF) alternativos se crean mediante sustituciones críticas de nucleótidos dentro de un gen preexistente expresable, que puede inducirse a expresar una nueva proteína sin dejar de preservar la función del gen original. [5] Se ha planteado la hipótesis de que la sobreimpresión es un mecanismo para la aparición de novo de nuevos genes a partir de secuencias existentes, ya sean genes más antiguos o regiones del genoma que antes no codificaban . [6] Se cree que la mayoría de los genes superpuestos, o genes cuyas secuencias de nucleótidos expresables se superponen parcialmente entre sí, evolucionaron en parte debido a este mecanismo, lo que sugiere que cada superposición está compuesta por un gen ancestral y un gen nuevo. [7] Posteriormente, también se cree que la sobreimpresión es una fuente de nuevas proteínas, ya que las proteínas de novo codificadas por estos nuevos genes generalmente carecen de homólogos remotos en las bases de datos. [8] Los genes sobreimpresos son características particularmente comunes de la organización genómica de los virus y probablemente aumenten en gran medida el número de genes expresables potenciales a partir de un pequeño conjunto de información genética viral. [9] Es probable que la sobreimpresión sea responsable de la generación de numerosas proteínas nuevas por parte de los virus a lo largo de su historia evolutiva .

Clasificación

Superposición desfasada en tándem de los genes mitocondriales humanos ATP8 (cuadro +1, en rojo) y ATP6 (cuadro +3, en azul) [10]

Los genes pueden superponerse de diversas formas y pueden clasificarse según sus posiciones entre sí. [3] [11] [12] [13] [14]

Los genes superpuestos también se pueden clasificar por fases , que describen sus marcos de lectura relativos : [3] [11] [12] [13] [14]

Los estudios sobre genes superpuestos sugieren que su evolución se puede resumir en dos modelos posibles. [4] En un modelo, las dos proteínas codificadas por sus respectivos genes superpuestos evolucionan bajo presiones de selección similares . Las proteínas y la región de superposición están altamente conservadas cuando se favorece una fuerte selección contra el cambio de aminoácidos . Se cree que los genes superpuestos evolucionan bajo restricciones estrictas, ya que una única sustitución de nucleótidos puede alterar la estructura y función de las dos proteínas simultáneamente. Un estudio sobre el virus de la hepatitis B (VHB), cuyo genoma de ADN contiene numerosos genes superpuestos, mostró que el número medio de sustituciones de nucleótidos sinónimos por sitio en regiones codificantes superpuestas era significativamente menor que el de las regiones no superpuestas. [15] El mismo estudio demostró que era posible que algunas de estas regiones superpuestas y sus proteínas divergieran significativamente del original cuando hay una selección débil contra el cambio de aminoácidos. El dominio espaciador de la polimerasa y la región pre-S1 de una proteína de superficie del VHB, por ejemplo, tenían un porcentaje de aminoácidos conservados del 30% y 40%, respectivamente. [15] Sin embargo, se sabe que estas regiones superpuestas son menos importantes para la replicación en comparación con las regiones superpuestas que estaban altamente conservadas entre diferentes cepas de VHB, que son absolutamente esenciales para el proceso.

El segundo modelo sugiere que las dos proteínas y sus respectivos genes superpuestos evolucionan bajo presiones de selección opuestas: un marco experimenta selección positiva mientras que el otro está bajo selección purificadora . En los tombusvirus , las proteínas p19 y p22 están codificadas por genes superpuestos que forman una región codificante de 549 nt, y se muestra que p19 está bajo selección positiva mientras que p22 está bajo selección purificadora. [16] Se mencionan ejemplos adicionales en estudios que involucran genes superpuestos del virus Sendai , [17] del virus del enrollamiento de la hoja de la papa , [18] y del parvovirus humano B19 . [19] Se sugiere que este fenómeno de genes superpuestos que experimentan diferentes presiones de selección es una consecuencia de una alta tasa de sustitución de nucleótidos con diferentes efectos en los dos marcos; las sustituciones pueden ser en su mayoría no sinónimas para un marco, mientras que en su mayoría son sinónimas para el otro marco. [4]

Evolución

Los genes superpuestos son particularmente comunes en genomas que evolucionan rápidamente, como los de virus , bacterias y mitocondrias . Pueden originarse de tres maneras: [20]

  1. Por extensión de un marco de lectura abierto (ORF) existente aguas abajo en un gen contiguo debido a la pérdida de un codón de parada ;
  2. Por extensión de un ORF existente aguas arriba en un gen contiguo debido a la pérdida de un codón de iniciación ;
  3. Por generación de un ORF novedoso dentro de uno existente debido a una mutación puntual .

El uso de la misma secuencia de nucleótidos para codificar múltiples genes puede proporcionar una ventaja evolutiva debido a la reducción del tamaño del genoma y a la oportunidad de coregulación transcripcional y traduccional de los genes superpuestos. [12] [21] [22] [23] Las superposiciones de genes introducen nuevas restricciones evolutivas en las secuencias de las regiones superpuestas. [14] [24]

Orígenes de nuevos genes

Un cladograma que indica la probable trayectoria evolutiva de la región pX densa en genes en el virus linfotrópico T humano 1 (HTLV1), un deltaretrovirus asociado con cánceres de sangre. Esta región contiene numerosos genes superpuestos, varios de los cuales probablemente se originaron de novo mediante sobreimpresión. [9]

En 1977, Pierre-Paul Grassé propuso que uno de los genes del par podría haberse originado de novo mediante mutaciones para introducir nuevos ORF en marcos de lectura alternativos; describió el mecanismo como sobreimpresión . [25] : 231  Posteriormente fue corroborado por Susumu Ohno , quien identificó un gen candidato que puede haber surgido por este mecanismo. [26] Algunos genes de novo que se originan de esta manera pueden no permanecer superpuestos, sino subfuncionalizarse después de la duplicación genética , [6] contribuyendo a la prevalencia de genes huérfanos . Qué miembro de un par de genes superpuestos es más joven puede identificarse bioinformáticamente mediante una distribución filogenética más restringida o mediante un uso de codones menos optimizado . [9] [27] [28] Los miembros más jóvenes de la pareja tienden a tener un mayor desorden estructural intrínseco que los miembros más viejos, pero los miembros más viejos también están más desordenados que otras proteínas, presumiblemente como una forma de aliviar las mayores limitaciones evolutivas planteadas por la superposición. . [27] Es más probable que las superposiciones se originen en proteínas que ya tienen un alto desorden. [27]

Distribución taxonómica

Genes superpuestos en el genoma del bacteriófago ΦX174. Hay 11 genes en este genoma (A, A*, BH, J, K). Los genes B, K, E se superponen con los genes A, C, D. [29]

Los genes superpuestos ocurren en todos los ámbitos de la vida , aunque con frecuencias variables. Son especialmente comunes en genomas virales .

Virus

El supresor silenciador de ARN p19 del virus del atrofia tupida del tomate , una proteína codificada por un gen sobreimpreso. La proteína se une específicamente a los ARNip producidos como parte de la defensa silenciadora del ARN de la planta contra los virus. [30]

La existencia de genes superpuestos se identificó por primera vez en el virus ΦX174 , cuyo genoma fue el primer genoma de ADN secuenciado por Frederick Sanger en 1977. [29] Análisis previos de ΦX174, un pequeño bacteriófago de ADN monocatenario que infectó a la bacteria Escherichia coli . sugirió que las proteínas producidas durante la infección requerían secuencias codificantes más largas que la longitud medida de su genoma. [31] El análisis del genoma de 5386 nucleótidos completamente secuenciado mostró que el virus poseía una amplia superposición entre las regiones codificantes, revelando que algunos genes (como los genes D y E) se tradujeron a partir de las mismas secuencias de ADN pero en diferentes marcos de lectura. [29] [31] Se demostró que un sitio de inicio alternativo dentro del gen de replicación del genoma A de ΦX174 expresa una proteína truncada con una secuencia codificante idéntica al extremo C de la proteína A original pero que posee una función diferente [32] [33 ] Se concluyó que otros sitios de síntesis de polipéptidos no descubiertos podrían estar ocultos a través del genoma debido a la superposición de genes. Se demostró que un gen de novo identificado de otro locus genético superpuesto expresa una nueva proteína que induce la lisis de E. coli al inhibir la biosíntesis de su pared celular [56], lo que sugiere que la creación de proteínas de novo a través del proceso de sobreimpresión puede ser un importante factor en la evolución de la patogenicidad de los virus. [4] Otro ejemplo es el gen ORF3d del virus SARS-CoV 2 . [1] [34] Los genes superpuestos son particularmente comunes en los genomas virales . [9] Algunos estudios atribuyen esta observación a la presión selectiva hacia tamaños de genoma pequeños mediada por las limitaciones físicas de empaquetar el genoma en una cápside viral , particularmente una de geometría icosaédrica . [35] Sin embargo, otros estudios cuestionan esta conclusión y argumentan que es más probable que la distribución de superposiciones en los genomas virales refleje la sobreimpresión como el origen evolutivo de genes virales superpuestos. [36] La sobreimpresión es una fuente común de genes de novo en los virus. [28]

La proporción de virus con secuencias codificantes superpuestas dentro de sus genomas varía. [2] Los virus de ARN bicatenario tienen menos de una cuarta parte que los contiene, mientras que casi las tres cuartas partes de los retroviridae y los virus con genomas de ADN monocatenario contienen secuencias codificantes superpuestas. [37] Los virus segmentados en particular, o los virus con su genoma dividido en partes separadas y empaquetados en la misma cápside o en cápsides separadas, tienen más probabilidades de contener una secuencia superpuesta que los virus no segmentados. [37] Los virus de ARN tienen menos genes superpuestos que los virus de ADN, que poseen tasas de mutación más bajas y tamaños de genoma menos restrictivos. [37] [38] La menor tasa de mutación de los virus de ADN facilita una mayor novedad genómica y exploración evolutiva dentro de un genoma estructuralmente restringido y puede ser el principal impulsor de la evolución de genes superpuestos. [39] [40]

Los estudios de genes virales sobreimpresos sugieren que sus productos proteicos tienden a ser proteínas accesorias que no son esenciales para la proliferación viral, pero que contribuyen a la patogenicidad . Las proteínas sobreimpresas suelen tener distribuciones inusuales de aminoácidos y altos niveles de desorden intrínseco . [41] En algunos casos, las proteínas sobreimpresas tienen estructuras tridimensionales bien definidas, pero novedosas; [42] un ejemplo es el supresor de silenciamiento de ARN p19 que se encuentra en los Tombusvirus , que tiene un pliegue proteico novedoso y un modo de unión novedoso para reconocer los ARNip . [28] [30] [43]

Procariotas

Las estimaciones de la superposición de genes en los genomas bacterianos suelen encontrar que alrededor de un tercio de los genes bacterianos están superpuestos, aunque normalmente sólo por unos pocos pares de bases. [12] [44] [45] La mayoría de los estudios de superposición en genomas bacterianos encuentran evidencia de que la superposición cumple una función en la regulación genética , permitiendo que los genes superpuestos se corregulan transcripcional y traduccionalmente . [12] [23] En los genomas procarióticos, las superposiciones unidireccionales son más comunes, posiblemente debido a la tendencia de los genes procarióticos adyacentes a compartir la orientación. [12] [14] [11] Entre las superposiciones unidireccionales, las superposiciones largas se leen más comúnmente con un desplazamiento de un nucleótido en el marco de lectura (es decir, fase 1) y las superposiciones cortas se leen más comúnmente en la fase 2. [45] [46 ] Las superposiciones largas de más de 60 pares de bases son más comunes en los genes convergentes; sin embargo, las supuestas superposiciones largas tienen tasas muy altas de anotaciones erróneas . [47] Los ejemplos sólidamente validados de superposiciones prolongadas en genomas bacterianos son raros; En el organismo modelo bien estudiado Escherichia coli , sólo cuatro pares de genes están bien validados por tener superposiciones largas y sobreimpresas. [48]

Eucariotas

En comparación con los genomas procarióticos, los genomas eucariotas suelen estar mal anotados y, por lo tanto, identificar superposiciones genuinas es relativamente desafiante. [28] Sin embargo, se han documentado ejemplos de superposiciones de genes validados en una variedad de organismos eucariotas, incluidos mamíferos como ratones y humanos. [49] [50] [51] [52] Los eucariotas se diferencian de los procariotas en la distribución de los tipos de superposición: mientras que las superposiciones unidireccionales (es decir, de la misma cadena) son más comunes en los procariotas, las superposiciones de cadenas opuestas o antiparalelas son más comunes en los eucariotas. Entre las superposiciones de hebras opuestas, la orientación convergente es la más común. [50] La mayoría de los estudios sobre la superposición de genes eucarióticos han encontrado que los genes superpuestos están ampliamente sujetos a la reorganización genómica incluso en especies estrechamente relacionadas y, por lo tanto, la presencia de una superposición no siempre está bien conservada. [51] [53] La superposición con genes más antiguos o menos restringidos taxonómicamente también es una característica común de genes que probablemente se hayan originado de novo en un linaje eucariótico determinado. [51] [54] [55]

Función

Las funciones precisas de los genes superpuestos parecen variar según los ámbitos de la vida, pero varios experimentos han demostrado que son importantes para los ciclos de vida de los virus a través de la expresión y estequiometría adecuadas de las proteínas [56] , además de desempeñar un papel en el plegamiento adecuado de las proteínas. [57] También se creó una versión del bacteriófago ΦX174 donde se eliminaron todas las superposiciones de genes [58], lo que demuestra que no eran necesarios para la replicación.

La retención y evolución de genes superpuestos dentro de los virus también puede deberse a limitaciones del tamaño de la cápside . [59] Se observó una pérdida dramática de viabilidad en virus con genomas diseñados para ser más largos que el genoma de tipo salvaje. [60] El aumento de la longitud del genoma del ADN monocatenario de ΦX174 en >1% da como resultado una pérdida casi completa de infectividad , lo que se cree que es el resultado de las estrictas restricciones físicas impuestas por el volumen finito de la cápside. [61] Los estudios sobre virus adenoasociados como vectores de entrega de genes mostraron que el empaquetamiento viral está limitado por límites de tamaño de carga genética, lo que requiere el uso de múltiples vectores para entregar genes humanos grandes como CFTR81. [62] [63] Por lo tanto, se sugiere que los genes superpuestos evolucionaron como un medio para superar estas limitaciones físicas, aumentando la diversidad genética al utilizar solo la secuencia existente en lugar de aumentar la longitud del genoma.

Métodos para identificar genes superpuestos y ORF.

Los métodos estandarizados, como la anotación del genoma, pueden ser inapropiados para la detección de genes superpuestos, ya que dependen de genes ya seleccionados, mientras que los genes superpuestos generalmente se pasan por alto y contienen una composición de secuencia atípica. [2] [64] [65] [66] Los estándares de anotación del genoma también suelen estar sesgados contra la superposición de características, como genes contenidos enteramente dentro de otro gen. [67] Además, algunos canales de bioinformática, como el canal RAST, penalizan marcadamente las superposiciones entre los ORF previstos. [68] Sin embargo, el rápido avance de las herramientas de medición de ARN y proteínas a escala genómica junto con algoritmos de predicción cada vez más avanzados han revelado una avalancha de genes y ORF superpuestos dentro de numerosos genomas. [2] Los métodos proteogenómicos han sido esenciales para descubrir numerosos genes superpuestos e incluyen una combinación de técnicas como la proteómica ascendente , la elaboración de perfiles de ribosomas , la secuenciación de ADN y la perturbación . La secuenciación de ARN también se utiliza para identificar regiones genómicas que contienen transcripciones superpuestas. Se ha utilizado para identificar 180.000 ORF alternativos dentro de regiones codificantes previamente anotadas que se encuentran en humanos. [69] Los ORF recientemente descubiertos como estos se verifican utilizando una variedad de técnicas de genética inversa , como CRISPR-Cas9 y la disrupción de Cas9 catalíticamente muerta (dCas9) . [70] [71] [72] También se realizan intentos de prueba por síntesis para mostrar más allá de toda duda la ausencia de genes superpuestos no descubiertos. [73]

Ver también

Referencias

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