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Gen esencial

Los genes esenciales son genes indispensables para que los organismos crezcan y reproduzcan descendencia en un entorno determinado. [1] Sin embargo, ser esencial depende en gran medida de las circunstancias en las que vive un organismo. Por ejemplo, un gen necesario para digerir el almidón solo es esencial si el almidón es la única fuente de energía. Recientemente, se han realizado intentos sistemáticos para identificar aquellos genes que son absolutamente necesarios para mantener la vida, siempre que todos los nutrientes estén disponibles. [2] Estos experimentos han llevado a la conclusión de que el número absolutamente necesario de genes para las bacterias es del orden de unos 250-300. Los genes esenciales de los organismos unicelulares codifican proteínas para tres funciones básicas, que incluyen el procesamiento de la información genética, las envolturas celulares y la producción de energía. [1] Esas funciones genéticas se utilizan para mantener un metabolismo central , replicar el ADN , traducir genes en proteínas , mantener una estructura celular básica y mediar en los procesos de transporte dentro y fuera de la célula. En comparación con los organismos unicelulares, los organismos multicelulares tienen más genes esenciales relacionados con la comunicación y el desarrollo. La mayoría de los genes esenciales de los virus están relacionados con el procesamiento y mantenimiento de la información genética. A diferencia de la mayoría de los organismos unicelulares, los virus carecen de muchos genes esenciales para el metabolismo, [1] lo que los obliga a secuestrar el metabolismo del huésped. La mayoría de los genes no son esenciales, pero confieren ventajas selectivas y una mayor aptitud . Por lo tanto, la gran mayoría de los genes no son esenciales y muchos pueden eliminarse sin consecuencias, al menos en la mayoría de las circunstancias.

Bacterias: estudios de todo el genoma

Se han empleado dos estrategias principales para identificar genes esenciales a nivel de todo el genoma: la eliminación dirigida de genes y la mutagénesis aleatoria utilizando transposones . En el primer caso, los genes individuales anotados (u ORFs ) se eliminan completamente del genoma de forma sistemática. En la mutagénesis mediada por transposones, los transposones se insertan aleatoriamente en tantas posiciones en un genoma como sea posible, con el objetivo de interrumpir la función de los genes objetivo (ver la figura siguiente). Los mutantes de inserción que aún pueden sobrevivir o crecer sugieren que el transposón se insertó en un gen que no es esencial para la supervivencia. La ubicación de las inserciones de transposones se puede determinar mediante hibridación con microarrays [3] o mediante secuenciación de transposones . Con el desarrollo de CRISPR , la esencialidad de los genes también se ha determinado mediante la inhibición de la expresión génica mediante la interferencia de CRISPR . En la tabla se muestra un resumen de dichas pruebas. [2] [4]

Tabla 1. Genes esenciales en bacterias . Mutagénesis : los mutantes específicos son deleciones de genes; los mutantes aleatorios son inserciones de transposones . Métodos : los clones indican deleciones de un solo gen, la población indica mutagénesis de toda la población, p. ej., utilizando transposones. Los genes esenciales de los análisis de población incluyen genes esenciales para la aptitud (ver texto). ORFs : número de todos los marcos de lectura abiertos en ese genoma. Notas : (a) colección de mutantes disponible; (b) método de análisis de esencialidad directo (p. ej., mediante ARN antisentido) que no proporciona información sobre genes no esenciales. (c) Solo hay un conjunto de datos parcial disponible. (d) Incluye esencialidad genética predicha y recopilación de datos de estudios publicados de esencialidad de un solo gen. (e) Proyecto en curso. (f) Deducido por comparación de los dos conjuntos de datos de esencialidad genética obtenidos independientemente en las cepas PA14 y PAO1 de P. aeruginosa . (g) El resultado original de 271 genes esenciales ha sido corregido a 261, con 31 genes que se pensaba que eran esenciales siendo de hecho no esenciales mientras que 20 genes esenciales nuevos han sido descritos desde entonces. [22] (h) Contando genes con dominios esenciales y aquellos que conducen a defectos de crecimiento cuando son interrumpidos como esenciales, y aquellos que conducen a ventaja de crecimiento cuando son interrumpidos como no esenciales. (i) Involucró una biblioteca mutante completamente saturada de 14 réplicas, con 84.3% de posibles sitios de inserción con al menos una inserción de transposón. (j) Cada gen esencial ha sido confirmado independientemente al menos cinco veces.

Genes esenciales en Mycobacterium tuberculosis H37Rv encontrados mediante transposones que se insertan en posiciones aleatorias en el genoma. Si no se encuentran transposones en un gen, lo más probable es que el gen sea esencial ya que no puede tolerar ninguna inserción. En este ejemplo, los genes esenciales de la biosíntesis del hemo hemA, hemB, hemC, hemD carecen de inserciones. Se muestra el número de lecturas de secuencia (''lecturas/TA'') para la región indicada del cromosoma H37Rv. Se indican los posibles sitios de inserción del dinucleótido TA. Imagen de Griffin et al. 2011. [16]

Sobre la base de estudios experimentales de todo el genoma y análisis de biología de sistemas, Kong et al. (2019) desarrollaron una base de datos de genes esenciales para predecir más de 4000 especies bacterianas. [42]

Eucariotas

En Saccharomyces cerevisiae (levadura en gemación) entre el 15 y el 20% de todos los genes son esenciales. En Schizosaccharomyces pombe (levadura de fisión) se han construido 4.836 deleciones heterocigóticas que cubren el 98,4% de los 4.914 marcos de lectura abiertos que codifican proteínas. De estas deleciones, 1.260 resultaron ser esenciales. [43]

Por razones técnicas, es más difícil llevar a cabo pruebas similares en otros organismos multicelulares, incluidos los mamíferos (como modelo para los humanos), y sus resultados son menos claros. Sin embargo, se han desarrollado varios métodos para el gusano nematodo C. elegans , [44] la mosca de la fruta, [45] y el pez cebra [46] (ver tabla). Un estudio reciente de 900 genes de ratón concluyó que el 42% de ellos eran esenciales, aunque los genes seleccionados no eran representativos. [47]

Los experimentos de eliminación de genes no son posibles o al menos no son éticos en humanos. Sin embargo, las mutaciones naturales han llevado a la identificación de mutaciones que conducen a una muerte embrionaria temprana o posterior. [48] Nótese que muchos genes en humanos no son absolutamente esenciales para la supervivencia pero pueden causar enfermedades graves cuando mutan. Tales mutaciones están catalogadas en la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). En un análisis computacional de la variación genética y las mutaciones en 2.472 ortólogos humanos de genes esenciales conocidos en el ratón, Georgi et al. encontraron una selección fuerte y purificadora y niveles comparativamente reducidos de variación de secuencia, lo que indica que estos genes humanos también son esenciales. [49]

Si bien puede ser difícil probar que un gen es esencial en los humanos, se puede demostrar que un gen no es esencial o incluso que no causa enfermedades. Por ejemplo, la secuenciación de los genomas de 2636 ciudadanos islandeses y la genotipificación de 101 584 sujetos adicionales encontraron 8041 individuos que tenían 1 gen completamente eliminado (es decir, estas personas eran homocigotas para un gen no funcional). [50] De los 8041 individuos con knock-outs completos, se estimó que 6885 eran homocigotos , 1249 se estimó que eran heterocigotos compuestos (es decir, tenían ambos alelos de un gen eliminados pero los dos alelos tenían mutaciones diferentes). En estos individuos, un total de 1171 de los 19 135 genes humanos ( RefSeq ) (6,1%) fueron completamente eliminados. Se concluyó que estos 1.171 genes no son esenciales en los humanos —al menos no se informó de enfermedades asociadas. [50] De manera similar, las secuencias del exoma de 3222 adultos de herencia pakistaní británica con alta relación parental revelaron 1111 genotipos homocigotos de variantes raras con pérdida prevista de la función genética (LOF = knockouts) en 781 genes. [51] Este estudio encontró un promedio de 140 genotipos LOF previstos (por sujeto), incluidos 16 heterocigotos raros ( frecuencia de alelos menores <1%), 0,34 homocigotos raros, 83,2 heterocigotos comunes y 40,6 homocigotos comunes. Casi todos los genotipos LOF homocigotos raros se encontraron dentro de segmentos autocigotos (94,9%). [51] Aunque la mayoría de estos individuos no tenían ningún problema de salud obvio que surgiera de sus genes defectuosos, es posible que se encuentren problemas de salud menores en un examen más detallado.

En la siguiente tabla se muestra un resumen de las pantallas de esencialidad (basadas principalmente en la Base de datos de genes esenciales). [52]

Virus

Los virus carecen de muchos genes necesarios para el metabolismo, [1] lo que los obliga a secuestrar el metabolismo del huésped. Se han llevado a cabo pruebas de detección de genes esenciales en algunos virus. Por ejemplo, se descubrió que el citomegalovirus humano (CMV) tenía 41 ORF esenciales, 88 no esenciales y 27 ampliadores (150 ORF en total). La mayoría de los genes esenciales y ampliadores se encuentran en la región central, y los genes no esenciales generalmente se agrupan cerca de los extremos del genoma viral. [60]

Tscharke y Dobson (2015) recopilaron un estudio exhaustivo de los genes esenciales del virus vaccinia y asignaron funciones a cada uno de los 223 ORF de la cepa Western Reserve (WR) y los 207 ORF de la cepa Copenhagen, evaluando su función en la replicación en cultivos celulares. Según su definición, un gen se considera esencial (es decir, tiene una función en el cultivo celular) si su eliminación da como resultado una disminución del título del virus de más de 10 veces en una curva de crecimiento de uno o varios pasos. Todos los genes involucrados en la producción de virión envuelto, la formación de la cola de actina y la liberación extracelular del virión también se consideraron esenciales. Los genes que influyen en el tamaño de la placa, pero no en la replicación, se definieron como no esenciales. Según esta definición, se requieren 93 genes para la replicación del virus vaccinia en cultivos celulares, mientras que 108 y 94 ORF, de WR y Copenhagen respectivamente, no son esenciales. [61] Los virus vaccinia con deleciones en cualquiera de los extremos del genoma se comportaron como se esperaba, exhibiendo solo defectos leves o en el rango de hospedadores. En contraste, la combinación de deleciones en ambos extremos del genoma para la cepa WR de VACV causó un defecto de crecimiento devastador en todas las líneas celulares analizadas. Esto demuestra que las deleciones de un solo gen no son suficientes para evaluar la esencialidad de los genes y que más genes son esenciales en el virus vaccinia de lo que se pensaba originalmente. [61]

Uno de los bacteriófagos examinados en busca de genes esenciales es el micobacteriófago Giles. Al menos 35 de los 78 genes Giles previstos (45%) no son esenciales para el crecimiento lítico. Se encontró que 20 genes eran esenciales. [62] Un problema importante con los genes de los fagos es que la mayoría de sus genes siguen siendo funcionalmente desconocidos, por lo que su papel es difícil de evaluar. Un análisis del fago SPN3US de Salmonella enterica reveló 13 genes esenciales, aunque sigue siendo un poco confuso cuántos genes se analizaron realmente. [63]

Análisis cuantitativo de esencialidad genética

En teoría, los genes esenciales son cualitativos. [1] Sin embargo, dependiendo del entorno circundante, ciertos mutantes de genes esenciales pueden mostrar funciones parciales, que pueden determinarse cuantitativamente en algunos estudios. Por ejemplo, la eliminación de un gen particular puede reducir la tasa de crecimiento (o la tasa de fertilidad u otros caracteres) al 90% del tipo salvaje. Si existen isoenzimas o vías alternativas para los genes esenciales, se pueden eliminar por completo. [1] Mediante la interferencia CRISPR , la expresión de genes esenciales se puede modular o "ajustar", lo que conduce a relaciones cuantitativas (o continuas) entre el nivel de expresión génica y la magnitud del costo de adaptación exhibido por un mutante determinado. [20]

Letalidad sintética

Dos genes son letales sintéticos si ninguno de ellos es esencial, pero cuando ambos están mutados, el doble mutante es letal. Algunos estudios han estimado que el número de genes letales sintéticos puede ser del orden del 45% de todos los genes. [64] [65]

Genes condicionalmente esenciales

Representación esquemática de los genes (o proteínas) esenciales en la biosíntesis de lisina en diferentes bacterias . La misma proteína puede ser esencial en una especie pero no en otra.

Muchos genes son esenciales sólo en determinadas circunstancias. Por ejemplo, si se suministra el aminoácido lisina a una célula, cualquier gen necesario para producir lisina no es esencial. Sin embargo, cuando no se suministra lisina, los genes que codifican las enzimas para la biosíntesis de lisina se vuelven esenciales, ya que no es posible la síntesis de proteínas sin lisina. [4]

Streptococcus pneumoniae parece requerir 147 genes para su crecimiento y supervivencia en la saliva , [66] más que los 113-133 que se han encontrado en estudios anteriores.

La eliminación de un gen puede provocar la muerte o el bloqueo de la división celular . Si bien este último caso puede implicar la "supervivencia" durante algún tiempo, sin división celular la célula puede morir. De manera similar, en lugar de bloquear la división celular, una célula puede tener un crecimiento o metabolismo reducidos que van desde casi indetectables hasta casi normales. Por lo tanto, existe un gradiente desde "esencial" a completamente no esencial, nuevamente dependiendo de la condición. Algunos autores han distinguido entre genes " esenciales para la supervivencia " y " esenciales para la aptitud física ". [4]

El papel del trasfondo genético . De manera similar a las condiciones ambientales, el trasfondo genético puede determinar la esencialidad de un gen: un gen puede ser esencial en un individuo pero no en otro, dado su trasfondo genético. Las duplicaciones de genes son una posible explicación (ver más abajo).

Dependencia metabólica . Los genes implicados en ciertas vías biosintéticas, como la síntesis de aminoácidos , pueden llegar a ser no esenciales si uno o más aminoácidos son suministrados por el medio de cultivo [1] o por otro organismo. [67] Esta es la razón principal por la que muchos parásitos (p. ej. , Cryptosporidium hominis ) [68] o bacterias endosimbióticas han perdido muchos genes (p. ej., Chlamydia ). Dichos genes pueden ser esenciales pero solo estar presentes en el organismo huésped. Por ejemplo, Chlamydia trachomatis no puede sintetizar nucleótidos de purina y pirimidina de novo , por lo que estas bacterias dependen de los genes biosintéticos de nucleótidos del huésped. [69]

Otro tipo de dependencia metabólica, no relacionada con las interacciones entre especies, se puede encontrar cuando las bacterias se cultivan en condiciones específicas de nutrientes . Por ejemplo, más de 100 genes se vuelven esenciales cuando Escherichia coli se cultiva en medios con nutrientes limitados. Específicamente, la isocitrato deshidrogenasa (icd) y la citrato sintasa (gltA) son dos enzimas que forman parte del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) . Ambos genes son esenciales en medios mínimos M9 (que proporcionan solo los nutrientes más básicos). Sin embargo, cuando el medio se suplementa con 2-oxoglutarato o glutamato , estos genes ya no son esenciales. [70]

Duplicaciones de genes y vías metabólicas alternativas

Muchos genes se duplican dentro de un genoma y muchos organismos tienen diferentes vías metabólicas (vía metabólica alternativa [1] ) para sintetizar los mismos productos. Tales duplicaciones ( parálogos ) y vías metabólicas alternativas a menudo hacen que los genes esenciales no sean esenciales porque el duplicado puede reemplazar la copia original. Por ejemplo, el gen que codifica la enzima aspartoquinasa es esencial en E. coli . Por el contrario, el genoma de Bacillus subtilis contiene tres copias de este gen, ninguna de las cuales es esencial por sí sola. Sin embargo, una triple eliminación de los tres genes es letal. En tales casos, la esencialidad de un gen o un grupo de parálogos a menudo se puede predecir basándose en la esencialidad de un solo gen esencial en una especie diferente. En la levadura, pocos de los genes esenciales están duplicados dentro del genoma: el 8,5% de los genes no esenciales, pero solo el 1% de los genes esenciales tienen un homólogo en el genoma de la levadura. [59]

En el gusano C. elegans , los genes no esenciales están altamente sobrerrepresentados entre los duplicados, posiblemente porque la duplicación de genes esenciales causa la sobreexpresión de estos genes. Woods et al. encontraron que los genes no esenciales se duplican con éxito (se fijan) y se pierden con mayor frecuencia en comparación con los genes esenciales. Por el contrario, los genes esenciales se duplican con menor frecuencia, pero tras una duplicación exitosa se mantienen durante períodos más largos. [71]

Conservación

Conservación de genes esenciales en bacterias , adaptado de [72]

En las bacterias , los genes esenciales parecen estar más conservados que los genes no esenciales [73] pero la correlación no es muy fuerte. Por ejemplo, solo el 34% de los genes esenciales de B. subtilis tienen ortólogos confiables en todos los Bacillota y el 61% de los genes esenciales de E. coli tienen ortólogos confiables en todas las Gamma-proteobacteria . [72] Fang et al. (2005) definieron los genes persistentes como los genes presentes en más del 85% de los genomas del clado. [72] Encontraron 475 y 611 de dichos genes para B. subtilis y E. coli , respectivamente. Además, clasificaron los genes en cinco clases según su persistencia y esencialidad: genes persistentes, genes esenciales, genes persistentes no esenciales (PNE) (276 en B. subtilis , 409 en E. coli ), genes esenciales no persistentes (ENP) (73 en B. subtilis , 33 en E. coli ) y genes no persistentes no esenciales (NPNE) (3.558 en B. subtilis , 3.525 en E. coli ). Fang et al. encontraron 257 genes persistentes, que existen tanto en B. subtilis (para Bacillota) como en E. coli (para Gamma-proteobacteria). Entre estos, 144 (respectivamente 139) fueron identificados previamente como esenciales en B. subtilis (respectivamente E. coli ) y 25 (respectivamente 18) de los 257 genes no están presentes en los 475 genes persistentes de B. subtilis (respectivamente 611 E. coli) . Todos los demás miembros del grupo son genes PNE. [72]

En eucariotas , el 83% de los ortólogos uno a uno entre Schizosaccharomyces pombe y Saccharomyces cerevisiae han conservado su esencialidad, es decir, son no esenciales en ambas especies o esenciales en ambas especies. El 17% restante de genes son no esenciales en una especie y esenciales en la otra. [74] Esto es bastante notable, dado que S. pombe está separada de S. cerevisiae por aproximadamente 400 millones de años de evolución. [75]

En general, los genes altamente conservados y, por lo tanto, más antiguos (es decir, genes con origen filogenético anterior) tienen más probabilidades de ser esenciales que los genes más jóvenes, incluso si se han duplicado. [76]

Estudiar

El estudio experimental de genes esenciales está limitado por el hecho de que, por definición, la inactivación de un gen esencial es letal para el organismo, por lo que no se pueden simplemente eliminar o mutar para analizar los fenotipos resultantes (una técnica habitual en genética ).

Sin embargo, existen algunas circunstancias en las que los genes esenciales pueden ser manipulados. En los organismos diploides , puede ser necesaria una única copia funcional de algunos genes esenciales ( haplosuficiencia ), y el heterocigoto muestra un fenotipo instructivo. Algunos genes esenciales pueden tolerar mutaciones que son perjudiciales, pero no totalmente letales, ya que no eliminan por completo la función del gen.

El análisis computacional puede revelar muchas propiedades de las proteínas sin analizarlas experimentalmente, por ejemplo, observando proteínas homólogas , función, estructura, etc. (ver también más abajo, Predicción de genes esenciales ). Los productos de los genes esenciales también pueden estudiarse cuando se expresan en otros organismos , o cuando se purifican y se estudian in vitro .

Los genes condicionalmente esenciales son más fáciles de estudiar. Se han identificado variantes sensibles a la temperatura de genes esenciales que codifican productos que pierden su función a altas temperaturas y, por lo tanto, solo muestran un fenotipo a temperaturas más altas. [77]

Reproducibilidad

Si se repiten los análisis de genes esenciales en laboratorios independientes, a menudo dan como resultado diferentes listas de genes. Por ejemplo, los análisis en E. coli han producido entre 300 y 600 genes esenciales (véase la Tabla 1 ). Estas diferencias son aún más pronunciadas cuando se utilizan diferentes cepas bacterianas (véase la Figura 2 ). Una explicación habitual es que las condiciones experimentales son diferentes o que la naturaleza de la mutación puede ser diferente (por ejemplo, una deleción completa del gen frente a un mutante de transposón). [4] Los análisis de transposones en particular son difíciles de reproducir, dado que un transposón puede insertarse en muchas posiciones dentro de un gen. Las inserciones hacia el extremo 3' de un gen esencial pueden no tener un fenotipo letal (o ningún fenotipo en absoluto) y, por lo tanto, pueden no ser reconocidas como tales. Esto puede conducir a anotaciones erróneas (aquí: falsos negativos). [78]

Comparación de los métodos de cribado CRISPR /cas9 y RNAi . Los métodos de cribado para identificar genes esenciales en la línea celular de leucemia mieloide crónica humana K562 con estos dos métodos mostraron una superposición limitada. Con una tasa de falsos positivos del 10 %, se identificaron ~4500 genes en el cribado Cas9 frente a ~3100 en el cribado shRNA , y solo se identificaron ~1200 genes en ambos. [79]

Diferentes genes esenciales en diferentes organismos

Diferentes organismos pueden tener diferentes genes esenciales. Por ejemplo, Bacillus subtilis tiene 271 genes esenciales. [21] Aproximadamente la mitad (150) de los genes ortólogos en E. coli también son esenciales. Otros 67 genes que son esenciales en E. coli no lo son en B. subtilis , mientras que 86 genes esenciales de E. coli no tienen ningún ortólogo en B. subtilis . [25] En Mycoplasma genitalium, al menos 18 genes son esenciales y no lo son en M. bovis. [80] Muchos de estos diferentes genes esenciales son causados ​​por parálogos o vías metabólicas alternativas. [1]

Estos diferentes genes esenciales en bacterias se pueden utilizar para desarrollar terapias antibacterianas dirigidas contra ciertos patógenos específicos para reducir la resistencia a los antibióticos en la era del microbioma. [81] Stone et al (2015) han utilizado la diferencia en genes esenciales en bacterias para desarrollar fármacos selectivos contra el patógeno oral Porphyromonas gingivalis , en lugar de la bacteria beneficiosa Streptococcus sanguis . [82]

Predicción

Los genes esenciales se pueden predecir computacionalmente. Sin embargo, la mayoría de los métodos utilizan datos experimentales ("conjuntos de entrenamiento") hasta cierto punto. Chen et al. [83] determinaron cuatro criterios para seleccionar conjuntos de entrenamiento para tales predicciones: (1) los genes esenciales en el conjunto de entrenamiento seleccionado deben ser confiables; (2) las condiciones de crecimiento en las que se definen los genes esenciales deben ser consistentes en los conjuntos de entrenamiento y predicción; (3) las especies utilizadas como conjunto de entrenamiento deben estar estrechamente relacionadas con el organismo objetivo; y (4) los organismos utilizados como conjuntos de entrenamiento y predicción deben exhibir fenotipos o estilos de vida similares. También descubrieron que el tamaño del conjunto de entrenamiento debe ser al menos el 10% del total de genes para producir predicciones precisas. Algunos enfoques para predecir genes esenciales son:

Genómica comparativa . Poco después de que los primeros genomas (de Haemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium ) estuvieran disponibles, Mushegian et al. [84] intentaron predecir el número de genes esenciales basándose en genes comunes en estas dos especies. Se supuso que solo los genes esenciales deberían conservarse a lo largo de la larga distancia evolutiva que separaba a las dos bacterias. Este estudio identificó aproximadamente 250 genes esenciales candidatos. [84] A medida que más genomas estaban disponibles, el número de genes esenciales previstos siguió disminuyendo porque más genomas compartían cada vez menos genes. Como consecuencia, se concluyó que el núcleo conservado universal consta de menos de 40 genes. [85] [86] Sin embargo, este conjunto de genes conservados no es idéntico al conjunto de genes esenciales, ya que diferentes especies dependen de diferentes genes esenciales.

Se ha utilizado un enfoque similar para inferir genes esenciales a partir del pangenoma de las especies de Brucella . Se utilizaron 42 genomas completos de Brucella y un total de 132.143 genes codificadores de proteínas para predecir 1252 genes esenciales potenciales, derivados del genoma central en comparación con una base de datos procariota de genes esenciales. [87]

Análisis de redes . Después de que se publicaran las primeras redes de interacción de proteínas de levadura , [88] se encontró que las proteínas altamente conectadas (por ejemplo, mediante interacciones proteína-proteína ) tienen más probabilidades de ser esenciales. [89] Sin embargo, las proteínas altamente conectadas pueden ser artefactos experimentales y la alta conectividad puede representar más bien pleiotropía en lugar de esencialidad. [90] No obstante, los métodos de redes se han mejorado al agregar otros criterios y, por lo tanto, tienen cierto valor para predecir genes esenciales. [91]

Aprendizaje automático . Hua et al. utilizaron el aprendizaje automático para predecir genes esenciales en 25 especies bacterianas . [92]

Índice de Hurst . Liu et al. (2015) [93] utilizaron el exponente de Hurst , un parámetro característico para describir la correlación de largo alcance en el ADN para predecir genes esenciales. En 31 de 33 genomas bacterianos, los niveles de significancia de los exponentes de Hurst de los genes esenciales fueron significativamente más altos que para el conjunto completo de genes correspondiente, mientras que los niveles de significancia de los exponentes de Hurst de los genes no esenciales permanecieron sin cambios o aumentaron solo ligeramente.

Genomas mínimos . También se pensaba que los genes esenciales podían inferirse a partir de genomas mínimos que supuestamente contienen solo genes esenciales. El problema aquí es que los genomas más pequeños pertenecen a especies parásitas (o simbióticas) que pueden sobrevivir con un conjunto reducido de genes ya que obtienen muchos nutrientes de sus hospedadores. Por ejemplo, uno de los genomas más pequeños es el de Hodgkinia cicadicola , un simbionte de las cigarras, que contiene solo 144 Kb de ADN que codifica solo 188 genes. [94] Al igual que otros simbiontes, Hodgkinia recibe muchos de sus nutrientes de su hospedador, por lo que sus genes no necesitan ser esenciales.

Modelado metabólico . Los genes esenciales también pueden predecirse en genomas completamente secuenciados mediante reconstrucción metabólica , es decir, reconstruyendo el metabolismo completo a partir del contenido genético y luego identificando aquellos genes y vías que se han encontrado esenciales en otras especies. Sin embargo, este método puede verse comprometido por proteínas de función desconocida. Además, muchos organismos tienen vías de respaldo o alternativas que deben tenerse en cuenta (ver figura 1). Basler (2015) también utilizó el modelado metabólico para desarrollar un método para predecir genes metabólicos esenciales. [95] El análisis del balance de flujo , un método de modelado metabólico, se ha utilizado recientemente para predecir genes esenciales en el metabolismo del carcinoma de células renales de células claras. [96]

Genes de función desconocida . Sorprendentemente, una cantidad significativa de genes esenciales no tiene una función conocida. Por ejemplo, entre los 385 candidatos esenciales en M. genitalium , no se pudo atribuir ninguna función a 95 genes [6], aunque este número se había reducido a 75 en 2011. [86] La mayoría de los genes funcionalmente esenciales desconocidos tienen funciones biológicas potenciales relacionadas con una de las tres funciones fundamentales. [1]

ZUPLS . Song et al. presentaron un nuevo método para predecir genes esenciales que solo utiliza la curva Z y otras características basadas en secuencias. [97] Dichas características se pueden calcular fácilmente a partir de las secuencias de ADN/aminoácidos. Sin embargo, la confiabilidad de este método sigue siendo un poco confusa.

Servidores de predicción de genes esenciales . Guo et al. (2015) han desarrollado tres servicios en línea para predecir genes esenciales en genomas bacterianos. Estas herramientas de libre acceso son aplicables para secuencias de genes individuales sin funciones anotadas, genes individuales con nombres definidos y genomas completos de cepas bacterianas. [98] Kong et al. (2019) han desarrollado la base de datos ePath, que se puede utilizar para buscar más de 4000 especies bacterianas para predecir genes esenciales. [42]

Dominios proteicos esenciales

Aunque la mayoría de los genes esenciales codifican proteínas, muchas proteínas esenciales constan de un solo dominio. Este hecho se ha utilizado para identificar dominios proteicos esenciales. Goodacre et al. han identificado cientos de dominios esenciales de función desconocida (eDUF). [99] Lu et al. [100] presentaron un enfoque similar e identificaron 3.450 dominios que son esenciales en al menos una especie microbiana.

Véase también

Referencias

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