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gen esencial

Los genes esenciales son genes indispensables para que los organismos crezcan y reproduzcan en un entorno determinado. [1] Sin embargo, ser esencial depende en gran medida de las circunstancias en las que vive un organismo. Por ejemplo, un gen necesario para digerir el almidón sólo es esencial si el almidón es la única fuente de energía. Recientemente, se han realizado intentos sistemáticos para identificar aquellos genes que son absolutamente necesarios para mantener la vida, siempre que todos los nutrientes estén disponibles. [2] Estos experimentos han llevado a la conclusión de que el número absolutamente necesario de genes para las bacterias es del orden de 250 a 300. Los genes esenciales de los organismos unicelulares codifican proteínas para tres funciones básicas, incluido el procesamiento de información genética, las envolturas celulares y la producción de energía. [1] Esas funciones genéticas se utilizan para mantener un metabolismo central , replicar el ADN , traducir genes en proteínas , mantener una estructura celular básica y mediar en los procesos de transporte dentro y fuera de la célula. En comparación con los organismos unicelulares, los organismos multicelulares tienen más genes esenciales relacionados con la comunicación y el desarrollo. La mayoría de los genes esenciales de los virus están relacionados con el procesamiento y mantenimiento de la información genética. A diferencia de la mayoría de los organismos unicelulares, los virus carecen de muchos genes esenciales para el metabolismo, [1] lo que los obliga a secuestrar el metabolismo del huésped. La mayoría de los genes no son esenciales pero transmiten ventajas selectivas y una mayor aptitud física . Por tanto, la gran mayoría de los genes no son esenciales y muchos pueden eliminarse sin consecuencias, al menos en la mayoría de las circunstancias.

Bacterias: estudios de todo el genoma.

Se han empleado dos estrategias principales para identificar genes esenciales en todo el genoma: eliminación dirigida de genes y mutagénesis aleatoria mediante transposones . En el primer caso, los genes individuales anotados (u ORF ) se eliminan completamente del genoma de forma sistemática. En la mutagénesis mediada por transposones, los transposones se insertan aleatoriamente en tantas posiciones del genoma como sea posible, con el objetivo de alterar la función de los genes objetivo (consulte la figura siguiente). Los mutantes de inserción que aún pueden sobrevivir o crecer sugieren que el transposón se inserta en un gen que no es esencial para la supervivencia. La ubicación de las inserciones de transposones se puede determinar mediante hibridación con microarrays [3] o mediante secuenciación de transposones . Con el desarrollo de CRISPR , la esencialidad genética también se ha determinado mediante la inhibición de la expresión genética mediante la interferencia CRISPR . En la tabla se muestra un resumen de dichas pantallas. [2] [4]

Tabla 1. Genes esenciales en bacterias . Mutagénesis : los mutantes dirigidos son deleciones de genes; Los mutantes aleatorios son inserciones de transposones . Métodos : Los clones indican deleciones de un solo gen, la población indica mutagénesis en toda la población, por ejemplo usando transposones. Los genes esenciales de las pruebas de población incluyen genes esenciales para la aptitud física (ver texto). ORF : número de todos los marcos de lectura abiertos en ese genoma. Notas : (a) colección de mutantes disponible; (b) método de detección directa de esencialidad (por ejemplo, mediante ARN antisentido) que no proporciona información sobre genes no esenciales. (c) Sólo se dispone de un conjunto de datos parcial. (d) Incluye la esencialidad genética prevista y la recopilación de datos de estudios publicados de esencialidad de un solo gen. (e) Proyecto en curso. ( f ) Deducido por comparación de los dos conjuntos de datos de esencialidad genética obtenidos de forma independiente en las cepas PA14 y PAO1 de P. aeruginosa . (g) El resultado original de 271 genes esenciales se ha corregido a 261; 31 genes que se pensaban esenciales en realidad no lo son, mientras que desde entonces se han descrito 20 nuevos genes esenciales. [22] (h) Contar como esenciales los genes con dominios esenciales y aquellos que conducen a defectos de crecimiento cuando se interrumpen, y aquellos que conducen a ventajas de crecimiento cuando se interrumpen como no esenciales. (i) Involucró una biblioteca de mutantes completamente saturada de 14 réplicas, con 84,3% de posibles sitios de inserción con al menos una inserción de transposón. j) Cada gen esencial ha sido confirmado de forma independiente al menos cinco veces.

Genes esenciales en Mycobacterium tuberculosis H37Rv encontrados mediante el uso de transposones que se insertan en posiciones aleatorias en el genoma. Si no se encuentran transposones en un gen, lo más probable es que el gen sea esencial ya que no puede tolerar ninguna inserción. En este ejemplo, los genes biosintéticos del hemo esencial hemA, hemB, hemC, hemD carecen de inserciones. El número de lecturas de secuencia ("lecturas/TA") se muestra para la región indicada del cromosoma H37Rv. Se indican los posibles sitios de inserción de dinucleótidos TA. Imagen de Griffin et al. 2011. [16]

Sobre la base de estudios experimentales de todo el genoma y análisis de biología de sistemas, Kong et al. han desarrollado una base de datos de genes esenciales. (2019) para predecir> 4000 especies bacterianas. [42]

Eucariotas

En Saccharomyces cerevisiae (levadura en ciernes), entre el 15 y el 20% de todos los genes son esenciales. En Schizosaccharomyces pombe (levadura de fisión) se han construido 4.836 deleciones heterocigotas que cubren el 98,4% de los 4.914 marcos de lectura abiertos que codifican proteínas. 1.260 de estas supresiones resultaron ser esenciales. [43]

Pruebas similares son más difíciles de realizar en otros organismos multicelulares, incluidos los mamíferos (como modelo para los humanos), por razones técnicas, y sus resultados son menos claros. Sin embargo, se han desarrollado varios métodos para el gusano nematodo C. elegans , [44] la mosca de la fruta [45] y el pez cebra [46] (ver tabla). Un estudio reciente de 900 genes de ratón concluyó que el 42% de ellos eran esenciales aunque los genes seleccionados no eran representativos. [47]

Los experimentos de eliminación de genes no son posibles o al menos no son éticos en humanos. Sin embargo, las mutaciones naturales han llevado a la identificación de mutaciones que conducen a la muerte embrionaria temprana o posterior. [48] ​​Tenga en cuenta que muchos genes en los seres humanos no son absolutamente esenciales para la supervivencia, pero pueden causar enfermedades graves cuando mutan. Estas mutaciones están catalogadas en la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). En un análisis computacional de la variación genética y las mutaciones en 2.472 ortólogos humanos de genes esenciales conocidos en el ratón, Georgi et al. encontraron una selección fuerte y purificadora y niveles comparativamente reducidos de variación de secuencia, lo que indica que estos genes humanos también son esenciales. [49]

Si bien puede resultar difícil demostrar que un gen es esencial en los seres humanos, se puede demostrar que un gen no es esencial o que ni siquiera causa una enfermedad. Por ejemplo, la secuenciación de los genomas de 2.636 ciudadanos islandeses y el genotipado de 101.584 sujetos adicionales encontraron 8.041 individuos que tenían un gen completamente desactivado (es decir, estas personas eran homocigotas para un gen no funcional). [50] De los 8.041 individuos con knockouts completos, se estimó que 6.885 eran homocigotos y 1.249 heterocigotos compuestos (es decir, tenían ambos alelos de un gen desactivados pero los dos alelos tenían mutaciones diferentes). En estos individuos, un total de 1.171 de los 19.135 genes humanos ( RefSeq ) (6,1%) quedaron completamente inutilizados. Se concluyó que estos 1.171 genes no son esenciales para los humanos; al menos no se informaron enfermedades asociadas. [50] De manera similar, las secuencias del exoma de 3222 adultos de ascendencia británica paquistaní con alta relación parental revelaron 1111 genotipos homocigotos de variantes raras con pérdida prevista de función genética (LOF = knockouts) en 781 genes. [51] Este estudio encontró un promedio de 140 genotipos LOF predichos (por sujeto), incluidos 16 heterocigotos raros ( frecuencia de alelo menor <1%), 0,34 homocigotos raros, 83,2 heterocigotos comunes y 40,6 homocigotos comunes. Casi todos los genotipos LOF homocigotos raros se encontraron dentro de segmentos autocigotos (94,9%). [51] Aunque la mayoría de estos individuos no tenían ningún problema de salud obvio derivado de sus genes defectuosos, es posible que se encuentren problemas de salud menores tras un examen más detallado.

En la siguiente tabla se muestra un resumen de las pantallas de esencialidad (en su mayoría basadas en la Base de datos de genes esenciales. [52]

Virus

Los virus carecen de muchos genes necesarios para el metabolismo, [1] lo que los obliga a secuestrar el metabolismo del huésped. Se han realizado análisis de genes esenciales en algunos virus. Por ejemplo, se encontró que el citomegalovirus humano (CMV) tenía 41 ORF esenciales, 88 no esenciales y 27 aumentadores (150 ORF en total). La mayoría de los genes esenciales y potenciadores se encuentran en la región central, y los genes no esenciales generalmente se agrupan cerca de los extremos del genoma viral. [60]

Tscharke y Dobson (2015) compilaron un estudio exhaustivo de genes esenciales en el virus vaccinia y asignaron funciones a cada uno de los 223 ORF de la cepa Western Reserve (WR) y 207 ORF de la cepa Copenhague, evaluando su papel en la replicación en cultivo celular. Según su definición, un gen se considera esencial (es decir, tiene un papel en el cultivo celular) si su eliminación da como resultado una disminución en el título del virus de más de 10 veces en una curva de crecimiento de uno o múltiples pasos. También se consideraron esenciales todos los genes implicados en la producción de viriones envueltos, la formación de colas de actina y la liberación de viriones extracelulares. Los genes que influyen en el tamaño de la placa, pero no en la replicación, se definieron como no esenciales. Según esta definición, se requieren 93 genes para la replicación del virus vaccinia en cultivos celulares, mientras que 108 y 94 ORF, de WR y Copenhague respectivamente, no son esenciales. [61] Los virus vaccinia con deleciones en cualquiera de los extremos del genoma se comportaron como se esperaba, exhibiendo sólo defectos leves o en el rango del huésped. Por el contrario, la combinación de eliminaciones en ambos extremos del genoma de la cepa WR de VACV provocó un defecto de crecimiento devastador en todas las líneas celulares analizadas. Esto demuestra que las eliminaciones de un solo gen no son suficientes para evaluar la esencialidad de los genes y que en el virus Vaccinia son esenciales más genes de lo que se pensaba originalmente. [61]

Uno de los bacteriófagos examinados en busca de genes esenciales incluye el micobacteriófago Giles. Al menos 35 de los 78 genes Giles predichos (45%) no son esenciales para el crecimiento lítico. Se descubrió que 20 genes eran esenciales. [62] Un problema importante con los genes de fagos es que la mayoría de sus genes siguen siendo funcionalmente desconocidos, por lo que su papel es difícil de evaluar. Una prueba del fago SPN3US de Salmonella enterica reveló 13 genes esenciales, aunque sigue siendo un poco oscuro cuántos genes se probaron realmente. [63]

Análisis cuantitativo de esencialidad genética.

En teoría, los genes esenciales son cualitativos. [1] Sin embargo, dependiendo del entorno circundante, ciertos genes mutantes esenciales pueden mostrar funciones parciales, que pueden determinarse cuantitativamente en algunos estudios. Por ejemplo, la eliminación de un gen particular puede reducir la tasa de crecimiento (o la tasa de fertilidad u otros caracteres) al 90% del tipo salvaje. Si existen isoenzimas o vías alternativas para los genes esenciales, se pueden eliminar por completo. [1] Utilizando la interferencia CRISPR , la expresión de genes esenciales se puede modular o "sintonizar", lo que lleva a relaciones cuantitativas (o continuas) entre el nivel de expresión genética y la magnitud del costo de aptitud exhibido por un mutante determinado. [20]

Letalidad sintética

Dos genes son letales sintéticos si ninguno de ellos es esencial, pero cuando ambos están mutados, el doble mutante es letal. Algunos estudios han estimado que el número de genes letales sintéticos puede ser del orden del 45% de todos los genes. [64] [65]

Genes condicionalmente esenciales

"Una vista esquemática de genes (o proteínas) esenciales en la biosíntesis de lisina de diferentes bacterias ". La misma proteína puede ser esencial en una especie pero no en otra.

Muchos genes son esenciales sólo en determinadas circunstancias. Por ejemplo, si el aminoácido lisina se suministra a una célula, cualquier gen necesario para producir lisina no es esencial. Sin embargo, cuando no se suministra lisina, los genes que codifican las enzimas para la biosíntesis de lisina se vuelven esenciales, ya que no es posible la síntesis de proteínas sin lisina. [4]

Streptococcus pneumoniae parece requerir 147 genes para crecer y sobrevivir en la saliva , [66] más que los 113-133 que se han encontrado en estudios anteriores.

La eliminación de un gen puede provocar la muerte o un bloqueo de la división celular . Si bien el último caso puede implicar "supervivencia" durante algún tiempo, sin división celular la célula aún puede morir eventualmente. De manera similar, en lugar de bloquear la división celular, una célula puede tener un crecimiento o un metabolismo reducidos , desde casi indetectable hasta casi normal. Por lo tanto, hay un gradiente de "esencial" a completamente no esencial, dependiendo nuevamente de la condición. Así, algunos autores han distinguido entre genes " esenciales para la supervivencia " y " esenciales para la aptitud física ". [4]

El papel del fondo genético . De manera similar a las condiciones ambientales, el trasfondo genético puede determinar la esencialidad de un gen: un gen puede ser esencial en un individuo pero no en otro, dado su trasfondo genético. Las duplicaciones de genes son una posible explicación (ver más abajo).

Dependencia metabólica . Los genes implicados en determinadas vías biosintéticas, como la síntesis de aminoácidos , pueden volverse no esenciales si uno o más aminoácidos son suministrados por un medio de cultivo [1] o por otro organismo. [67] Esta es la razón principal por la que muchos parásitos (por ejemplo, Cryptosporidium hominis ) [68] o bacterias endosimbiontes perdieron muchos genes (por ejemplo, Chlamydia ). Estos genes pueden ser esenciales pero sólo están presentes en el organismo huésped. Por ejemplo, Chlamydia trachomatis no puede sintetizar nucleótidos de purina y pirimidina de novo , por lo que estas bacterias dependen de los genes biosintéticos de nucleótidos del huésped. [69]

Otro tipo de dependencia metabólica, no relacionada con las interacciones entre especies, se puede encontrar cuando las bacterias se cultivan en condiciones de nutrientes específicas . Por ejemplo, más de 100 genes se vuelven esenciales cuando Escherichia coli se cultiva en medios con nutrientes limitados. En concreto, la isocitrato deshidrogenasa (icd) y la citrato sintasa (gltA) son dos enzimas que forman parte del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) . Ambos genes son esenciales en los medios mínimos M9 (que proporcionan sólo los nutrientes más básicos). Sin embargo, cuando el medio se complementa con 2-oxoglutarato o glutamato , estos genes ya no son esenciales. [70]

Duplicaciones genéticas y vías metabólicas alternativas.

Muchos genes están duplicados dentro de un genoma y muchos organismos tienen diferentes vías metabólicas (vía metabólica alternativa [1] ) para sintetizar los mismos productos. Estas duplicaciones ( parálogos ) y vías metabólicas alternativas a menudo hacen que los genes esenciales no sean esenciales porque el duplicado puede reemplazar la copia original. Por ejemplo, el gen que codifica la enzima aspartoquinasa es esencial en E. coli . Por el contrario, el genoma del Bacillus subtilis contiene tres copias de este gen, ninguna de las cuales es esencial por sí sola. Sin embargo, una triple eliminación de los tres genes es letal. En tales casos, la esencialidad de un gen o de un grupo de parálogos a menudo puede predecirse basándose en la esencialidad de un único gen esencial en una especie diferente. En la levadura, pocos de los genes esenciales están duplicados dentro del genoma: el 8,5% de los genes no esenciales, pero sólo el 1% de los genes esenciales tienen un homólogo en el genoma de la levadura. [59]

En el gusano C. elegans , los genes no esenciales están muy sobrerrepresentados entre los duplicados, posiblemente porque la duplicación de genes esenciales provoca la sobreexpresión de estos genes. Woods y cols. descubrió que los genes no esenciales se duplican (fijan) y se pierden con mayor frecuencia con éxito en comparación con los genes esenciales. Por el contrario, los genes esenciales se duplican con menor frecuencia, pero cuando se logra una duplicación exitosa se mantienen durante períodos más prolongados. [71]

Conservación

Conservación de genes esenciales en bacterias , adaptado de [72]

En las bacterias , los genes esenciales parecen estar más conservados que los no esenciales [73], pero la correlación no es muy fuerte. Por ejemplo, sólo el 34% de los genes esenciales de B. subtilis tienen ortólogos confiables en todas las Bacillota y el 61% de los genes esenciales de E. coli tienen ortólogos confiables en todas las proteobacterias gamma . [72] Fang et al. (2005) definieron genes persistentes como los genes presentes en más del 85% de los genomas del clado. [72] Encontraron 475 y 611 de dichos genes para B. subtilis y E. coli , respectivamente. Además, clasificaron los genes en cinco clases según la persistencia y la esencialidad: genes persistentes, genes esenciales, genes persistentes no esenciales (PNE) (276 en B. subtilis , 409 en E. coli ), genes esenciales no persistentes (ENP) (73 en B. subtilis , 33 en E. coli ) y genes no esenciales no persistentes (NPNE) (3558 en B. subtilis , 3525 en E. coli ). Fang et al. encontraron 257 genes persistentes, que existen tanto en B. subtilis (para Bacillota) como en E. coli (para Gamma-proteobacteria). Entre estos, 144 (respectivamente 139) fueron identificados previamente como esenciales en B. subtilis (respectivamente E. coli ) y 25 (respectivamente 18) de los 257 genes no están presentes en los 475 B. subtilis (respectivamente 611 E. coli) persistentes. genes. Todos los demás miembros del grupo son genes PNE. [72]

En eucariotas , el 83% de los ortólogos uno a uno entre Schizosaccharomyces pombe y Saccharomyces cerevisiae tienen esencialidad conservada, es decir, son no esenciales en ambas especies o esenciales en ambas especies. El 17% restante de los genes no son esenciales en una especie y esenciales en la otra. [74] Esto es bastante notable, dado que S. pombe está separada de S. cerevisiae por aproximadamente 400 millones de años de evolución. [75]

En general, los genes altamente conservados y, por tanto, más antiguos (es decir, genes con origen filogenético anterior) tienen más probabilidades de ser esenciales que los genes más jóvenes, incluso si han sido duplicados. [76]

Estudiar

El estudio experimental de genes esenciales está limitado por el hecho de que, por definición, la inactivación de un gen esencial es letal para el organismo. Por lo tanto, no pueden simplemente eliminarse o mutarse para analizar los fenotipos resultantes (una técnica común en genética ).

Sin embargo, existen algunas circunstancias en las que se pueden manipular genes esenciales. En los organismos diploides , puede que sólo se necesite una única copia funcional de algunos genes esenciales ( haplosuficiencia ), y el heterocigoto muestra un fenotipo instructivo. Algunos genes esenciales pueden tolerar mutaciones que son perjudiciales, pero no totalmente letales, ya que no anulan por completo la función del gen.

El análisis computacional puede revelar muchas propiedades de las proteínas sin analizarlas experimentalmente, por ejemplo, observando proteínas homólogas , su función, estructura, etc. (ver también más abajo, Predicción de genes esenciales ). Los productos de genes esenciales también pueden estudiarse cuando se expresan en otros organismos o cuando se purifican y estudian in vitro .

Los genes condicionalmente esenciales son más fáciles de estudiar. Se han identificado variantes de genes esenciales sensibles a la temperatura que codifican productos que pierden función a altas temperaturas y, por lo tanto, solo muestran un fenotipo a temperatura elevada. [77]

Reproducibilidad

Si las pruebas de detección de genes esenciales se repiten en laboratorios independientes, a menudo dan como resultado listas de genes diferentes. Por ejemplo, las pruebas de detección en E. coli han arrojado entre ~300 y ~600 genes esenciales (consulte la Tabla 1 ). Estas diferencias son aún más pronunciadas cuando se utilizan diferentes cepas bacterianas (ver Figura 2 ). Una explicación común es que las condiciones experimentales son diferentes o que la naturaleza de la mutación puede ser diferente (por ejemplo, una eliminación completa de un gen frente a un mutante de transposón). [4] Las pantallas de transposones en particular son difíciles de reproducir, dado que un transposón puede insertarse en muchas posiciones dentro de un gen. Las inserciones hacia el extremo 3' de un gen esencial pueden no tener un fenotipo letal (o ningún fenotipo en absoluto) y, por lo tanto, es posible que no se reconozcan como tales. Esto puede dar lugar a anotaciones erróneas (aquí: falsos negativos). [78]

Comparación de cribados CRISPR /cas9 y RNAi . Las pruebas para identificar genes esenciales en la línea celular K562 de leucemia mielógena crónica humana con estos dos métodos mostraron solo una superposición limitada. Con una tasa de falsos positivos del 10%, se identificaron ~4500 genes en la prueba de Cas9 versus ~3100 en la prueba de shRNA , con solo ~1200 genes identificados en ambos. [79]

Diferentes genes esenciales en diferentes organismos.

Diferentes organismos pueden tener diferentes genes esenciales. Por ejemplo, Bacillus subtilis tiene 271 genes esenciales. [21] Aproximadamente la mitad (150) de los genes ortólogos en E. coli también son esenciales. Otros 67 genes que son esenciales en E. coli no lo son en B. subtilis , mientras que 86 genes esenciales de E. coli no tienen ningún ortólogo de B. subtilis . [25] En Mycoplasma genitalium son esenciales al menos 18 genes que no lo son en M. bovis. [80] Muchos de estos diferentes genes esenciales son causados ​​por parálogos o vías metabólicas alternativas. [1]

Estos genes esenciales diferentes en las bacterias se pueden utilizar para desarrollar terapias antibacterianas dirigidas contra ciertos patógenos específicos para reducir la resistencia a los antibióticos en la era del microbioma. [81] Stone et al (2015) han utilizado la diferencia en genes esenciales en bacterias para desarrollar medicamentos selectivos contra el patógeno oral Porphyromonas gingivalis , en lugar de las bacterias beneficiosas Streptococcus sanguis . [82]

Predicción

Los genes esenciales se pueden predecir computacionalmente. Sin embargo, la mayoría de los métodos utilizan datos experimentales ("conjuntos de entrenamiento") hasta cierto punto. Chen et al. [83] determinaron cuatro criterios para seleccionar conjuntos de entrenamiento para tales predicciones: (1) los genes esenciales en el conjunto de entrenamiento seleccionado deben ser confiables; (2) las condiciones de crecimiento en las que se definen los genes esenciales deben ser consistentes en los conjuntos de entrenamiento y predicción; (3) las especies utilizadas como conjunto de entrenamiento deben estar estrechamente relacionadas con el organismo objetivo; y (4) los organismos utilizados como conjuntos de entrenamiento y predicción deben exhibir fenotipos o estilos de vida similares. También descubrieron que el tamaño del conjunto de entrenamiento debe ser al menos el 10% del total de genes para producir predicciones precisas. Algunos enfoques para predecir genes esenciales son:

Genómica comparada . Poco después de que los primeros genomas (de Haemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium ) estuvieran disponibles, Mushegian et al. [84] intentaron predecir el número de genes esenciales basándose en genes comunes en estas dos especies. Se supuso que sólo los genes esenciales deberían conservarse a lo largo de la larga distancia evolutiva que separaba a las dos bacterias. Este estudio identificó aproximadamente 250 genes esenciales candidatos. [84] A medida que más genomas estuvieron disponibles, el número de genes esenciales previstos siguió reduciéndose porque más genomas compartían cada vez menos genes. Como consecuencia, se concluyó que el núcleo universal conservado consta de menos de 40 genes. [85] [86] Sin embargo, este conjunto de genes conservados no es idéntico al conjunto de genes esenciales, ya que diferentes especies dependen de diferentes genes esenciales.

Se ha utilizado un enfoque similar para inferir genes esenciales del pangenoma de las especies de Brucella . Se utilizaron 42 genomas completos de Brucella y un total de 132.143 genes codificadores de proteínas para predecir 1.252 genes esenciales potenciales, derivados del genoma central en comparación con una base de datos procariota de genes esenciales. [87]

Análisis de red . Después de que se publicaron las primeras redes de interacción de proteínas de la levadura , [88] se descubrió que las proteínas altamente conectadas (por ejemplo, mediante interacciones proteína-proteína ) tienen más probabilidades de ser esenciales. [89] Sin embargo, las proteínas altamente conectadas pueden ser artefactos experimentales y la alta conectividad puede representar pleiotropía en lugar de esencialidad. [90] Sin embargo, los métodos de red se han mejorado al agregar otros criterios y, por lo tanto, tienen cierto valor en la predicción de genes esenciales. [91]

Aprendizaje automático . Hua et al. utilizó el aprendizaje automático para predecir genes esenciales en 25 especies de bacterias . [92]

Índice de Hurst . Liu y cols. (2015) [93] utilizaron el exponente de Hurst , un parámetro característico para describir la correlación de largo alcance en el ADN para predecir genes esenciales. En 31 de 33 genomas bacterianos, los niveles de significancia de los exponentes de Hurst de los genes esenciales fueron significativamente más altos que para el conjunto de genes completo correspondiente, mientras que los niveles de significancia de los exponentes de Hurst de los genes no esenciales permanecieron sin cambios o aumentaron sólo ligeramente.

Genomas mínimos . También se pensaba que los genes esenciales podían inferirse a partir de genomas mínimos que supuestamente sólo contenían genes esenciales. El problema aquí es que los genomas más pequeños pertenecen a especies parásitas (o simbiónicas) que pueden sobrevivir con un conjunto de genes reducido, ya que obtienen muchos nutrientes de sus huéspedes. Por ejemplo, uno de los genomas más pequeños es el de Hodgkinia cicadicola , un simbionte de cigarras que contiene sólo 144 Kb de ADN que codifica sólo 188 genes. [94] Al igual que otros simbiontes, Hodgkinia recibe muchos de sus nutrientes de su huésped, por lo que sus genes no necesitan ser esenciales.

Modelado metabólico . Los genes esenciales también se pueden predecir en genomas completamente secuenciados mediante reconstrucción metabólica , es decir, reconstruyendo el metabolismo completo a partir del contenido del gen y luego identificando aquellos genes y vías que se han descubierto que son esenciales en otras especies. Sin embargo, este método puede verse comprometido por proteínas de función desconocida. Además, muchos organismos tienen vías de respaldo o alternativas que deben tenerse en cuenta (ver figura 1). Basler (2015) también utilizó el modelado metabólico para desarrollar un método para predecir genes metabólicos esenciales. [95] El análisis del equilibrio de flujo , un método de modelado metabólico, se ha utilizado recientemente para predecir genes esenciales en el metabolismo del carcinoma de células renales de células claras. [96]

Genes de función desconocida . Sorprendentemente, un número significativo de genes esenciales no tiene ninguna función conocida. Por ejemplo, entre los 385 candidatos esenciales en M. genitalium , no se pudo atribuir ninguna función a 95 genes [6] a pesar de que este número se había reducido a 75 en 2011. [86] La mayoría de los genes funcionalmente esenciales desconocidos tienen funciones biológicas potenciales relacionadas a una de las tres funciones fundamentales. [1]

ZUPLS . Canción y col. presentó un método novedoso para predecir genes esenciales que solo utiliza la curva Z y otras características basadas en secuencias. [97] Estas características se pueden calcular fácilmente a partir de las secuencias de ADN/aminoácidos. Sin embargo, la fiabilidad de este método sigue siendo un poco confusa.

Servidores de predicción de genes esenciales . Guo et al. (2015) han desarrollado tres servicios en línea para predecir genes esenciales en genomas bacterianos. Estas herramientas disponibles gratuitamente son aplicables para secuencias de genes únicos sin funciones anotadas, genes únicos con nombres definidos y genomas completos de cepas bacterianas. [98] Kong y otros. (2019) han desarrollado la base de datos ePath, que se puede utilizar para buscar > 4000 especies bacterianas para predecir genes esenciales. [42]

Dominios proteicos esenciales

Aunque la mayoría de los genes esenciales codifican proteínas, muchas proteínas esenciales constan de un solo dominio. Este hecho se ha utilizado para identificar dominios proteicos esenciales. Goodacre et al. han identificado cientos de dominios esenciales de función desconocida (eDUF). [99] Lu y otros. [100] presentaron un enfoque similar e identificaron 3450 dominios que son esenciales en al menos una especie microbiana.

Ver también

Referencias

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