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Subunidad beta de hemoglobina

En humanos, el gen HBB se encuentra en el cromosoma 11 en la posición p15.5.

La subunidad beta de la hemoglobina ( beta globina , β-globina , hemoglobina beta , hemoglobina beta ) es una proteína globina , codificada por el gen HBB , que junto con la alfa globina ( HBA ), constituye la forma más común de hemoglobina en humanos adultos. hemoglobina A (HbA). [5] Tiene 147 aminoácidos de longitud y un peso molecular de 15.867 Da . La HbA humana adulta normal es un heterotetrámero que consta de dos cadenas alfa y dos cadenas beta.

HBB está codificado por el gen HBB en el cromosoma 11 humano . Las mutaciones en el gen producen varias variantes de las proteínas que están implicadas en trastornos genéticos como la anemia falciforme y la beta talasemia , así como rasgos beneficiosos como la resistencia genética a la malaria . [6] [7] Se han descubierto al menos 50 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [8]

locus genético

La proteína HBB es producida por el gen HBB que se encuentra en el locus multigénico del locus de la β-globina en el cromosoma 11 , específicamente en la posición 15.4 del brazo corto. La expresión de beta globina y de las globinas vecinas en el locus de β-globina está controlada por la región de control de locus único (LCR), el elemento regulador más importante en el locus ubicado aguas arriba de los genes de globina. [9] La variante alélica normal tiene 1600 pares de bases (pb) de largo y contiene tres exones . El orden de los genes en el grupo de beta-globina es 5' - épsilon – gamma-G – gamma-A – delta – beta - 3'. [5]

Interacciones

El HBB interactúa con la hemoglobina alfa 1 (HBA1) para formar hemoglobina A, la principal hemoglobina en los seres humanos adultos. [10] [11] La interacción es doble. Primero, un HBB y un HBA1 se combinan, de forma no covalente, para formar un dímero. En segundo lugar, dos dímeros se combinan para formar el tetrámero de cuatro cadenas, que se convierte en la hemoglobina funcional. [12]

Trastornos genéticos asociados

Beta talasemia

La beta talasemia es una mutación genética hereditaria en uno (Beta talasemia menor) o ambos (Beta talasemia mayor) de los alelos de la beta globina en el cromosoma 11. Los alelos mutantes se subdividen en dos grupos: β0, en el que no se produce ninguna β-globina funcional. y β+, en el que se produce una pequeña cantidad de proteína β-globina normal. La beta talasemia menor ocurre cuando un individuo hereda un alelo Beta normal y un alelo Beta anormal (ya sea β0 o β+). La beta talasemia menor produce una anemia microcítica leve que a menudo es asintomática o puede causar fatiga o piel pálida. La beta talasemia mayor ocurre cuando una persona hereda dos alelos anormales. Pueden ser dos alelos β+, dos alelos β0 o uno de cada uno. La beta talasemia mayor es una afección médica grave. Se observa una anemia grave a partir de los 6 meses de edad. Sin tratamiento médico, la muerte suele ocurrir antes de los 12 años. [13] La beta talasemia mayor puede tratarse mediante transfusiones de sangre de por vida o un trasplante de médula ósea . [14] [15]

Según un estudio reciente, la mutación stop-ganancia Gln40stop en el gen HBB es una causa común de betatalasemia autosómica recesiva en los sardos (casi exclusiva en Cerdeña). Los portadores de esta mutación muestran un mayor recuento de glóbulos rojos. Como curiosidad, la misma mutación también se asoció a una disminución de los niveles séricos de LDL en los portadores, por lo que los autores sugieren que se debe a la necesidad del colesterol para regenerar las membranas celulares. [dieciséis]

Anemia drepanocítica

Se han descubierto más de mil variantes naturales del HBB . La más común es la HbS, que causa la anemia de células falciformes . La HbS se produce mediante una mutación puntual en HBB en la que el codón GAG se reemplaza por GTG. Esto da como resultado la sustitución del aminoácido glutámico hidrófilo por el aminoácido hidrófobo valina en la séptima posición (β6Glu→Val). Esta sustitución crea una mancha hidrofóbica en el exterior de la proteína que se adhiere a la región hidrofóbica de la cadena beta de una molécula de hemoglobina adyacente. Esto provoca además la agrupación de moléculas de HbS en fibras rígidas, provocando una "falciación" de todos los glóbulos rojos en la condición homocigótica ( HbS/HbS ). [17] El alelo homocigoto se ha convertido en uno de los factores genéticos más mortíferos, [18] mientras que las personas heterocigotas para el alelo mutante ( HbS/HbA ) son resistentes a la malaria y desarrollan efectos mínimos de la anemia. [19]

Hemoglobina C

La anemia de células falciformes está estrechamente relacionada con otra hemoglobina mutante llamada hemoglobina C (HbC), porque pueden heredarse juntas. [20] La mutación de HbC está en la misma posición en HbS, pero el ácido glutámico se reemplaza por lisina (β6Glu→Lys). La mutación es particularmente frecuente en las poblaciones de África occidental. La HbC proporciona una protección casi completa contra Plasmodium falciparum en individuos homocigotos (CC) y una protección intermedia en individuos heterocigotos (AC). [21] Esto indica que la HbC tiene una influencia más fuerte que la HbS y se prevé que reemplace a la HbS en regiones endémicas de malaria. [22]

Hemoglobina E

Otra mutación puntual en HBB, en la que el ácido glutámico se reemplaza por lisina en la posición 26 (β26Glu→Lys), conduce a la formación de hemoglobina E (HbE). [23] La HbE tiene una asociación de globina α y β muy inestable. Aunque la proteína inestable en sí misma tiene un efecto leve, heredado con HbS y rasgos de talasemia, se convierte en una forma de β-talasemia potencialmente mortal. La mutación es de origen relativamente reciente, lo que sugiere que fue el resultado de una presión selectiva contra la malaria falciparum grave, ya que el alelo heterocigoto previene el desarrollo de la malaria. [24]

Evolución humana

La malaria debida a Plasmodium falciparum es un factor selectivo importante en la evolución humana . [7] [25] Ha influido en las mutaciones en HBB en diversos grados, lo que ha dado lugar a la existencia de numerosas variantes de HBB. Algunas de estas mutaciones no son directamente letales y, en cambio, confieren resistencia a la malaria, particularmente en África, donde la malaria es epidémica. [26] Las personas de ascendencia africana han evolucionado para tener tasas más altas de HBB mutante porque los individuos heterocigotos tienen un glóbulo rojo deformado que previene los ataques de los parásitos de la malaria. Por tanto, los mutantes HBB son fuentes de selección positiva en estas regiones y son importantes para su supervivencia a largo plazo. [6] [27] Estos marcadores de selección son importantes para rastrear la ascendencia humana y la diversificación de África . [28]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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