La gelsemina (C 20 H 22 N 2 O 2 ) es un alcaloide indol aislado de plantas con flores del género Gelsemium , una planta originaria de América tropical y subtropical y del sudeste asiático, y es un compuesto altamente tóxico que actúa como paralizante. cuya exposición puede provocar la muerte. Generalmente tiene una actividad potente como agonista del receptor de glicina de los mamíferos , cuya activación conduce a un potencial postsináptico inhibidor en las neuronas después de la entrada de iones de cloruro y, sistémicamente, a una relajación muscular de intensidad variable y efecto nocivo. A pesar de su peligro y toxicidad, investigaciones farmacológicas recientes han sugerido que las actividades biológicas de este compuesto pueden ofrecer oportunidades para desarrollar tratamientos relacionados con el estrés oxidativo inducido por la dieta o xenobióticos , y con la ansiedad y otras afecciones, y las investigaciones en curso incluyen intentos de identificar derivados más seguros. y análogos para aprovechar los efectos beneficiosos de la gelsemina. [1] [2]
La gelsemina se encuentra y puede aislarse del género de plantas con flores subtropicales a tropicales Gelsemium , familia Loganiaceae , que en 2014 incluía cinco especies, donde G. sempervirens Ait., la especie tipo, prevalece en las Américas y G. elegans Benth. en China y Asia Oriental. [3] [4] La especie en América, G. sempervirens , tiene varios nombres comunes que incluyen jazmín amarillo o de Carolina (o jazmín), gelsemium, flor de trompeta vespertina y espinaca. [5] [6] El género de plantas es originario de las Américas tropicales y subtropicales , por ejemplo, en México , Honduras , Guatemala y Belice , [4] así como de China y el sudeste asiático. [4] La especie es apreciada por sus "flores amarillas muy fragantes" y se cultiva desde mediados del siglo XVII (en Europa). [4] Se encuentra en los estados del sureste y centro-sur de los EE. UU., [5] y como planta de jardín en áreas más cálidas donde se puede entrenar para crecer sobre cenadores o cubrir paredes (ver imagen). [7]
Todas las partes vegetales del forraje y exudados de este género, incluida su savia y néctar, parecen contener gelsemina y compuestos relacionados, [8] así como una amplia variedad de otros alcaloides y otros productos naturales. [3] Se sabe que la hierba de la planta, en particular, contiene varios alcaloides tóxicos y, en general, se sabe que es venenosa para el ganado y los humanos. [4]
La gelsemina se aisló de G. sempervirens Ait., en 1870. [9] [10] Se determinó que su fórmula química era C 20 H 22 N 2 O 2 , por lo que tenía un peso molecular de 322,44 g/mol. [11] Su estructura fue finalmente determinada, mediante análisis cristalográfico de rayos X y mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), en 1959 por Conroy y Chakrabarti. [12] [9] [10]
Es un tipo monoterpenoide de alcaloide indol [13] y un pariente cercano del producto natural gelseminina, que también está presente en las mismas fuentes naturales. [8] La clase de alcaloides gelsemina son algunos de una amplia variedad de alcaloides y otros productos naturales que se han aislado de este género de plantas. [3]
Se cree que la biosíntesis de gelsemina, a partir de 1998, procede de 3α ( S ) - estrictosidina (isovincósido), el precursor común de esencialmente todos los alcaloides indol monoterpenoides, que a su vez deriva directamente de la secologanina y la triptamina derivadas del ácido mevalónico . [14] [13] : pág. 629 A partir de la estrictosidina, la biosíntesis se realiza a través de cinco intermediarios, entre ellos la koumicina (akkuammidina), la koumidina, el vobasindiol, el anhidrovobasindiol y la gelsenidina (tipo humantienina). [13] : pág. 629 [15] Los alcaloides relacionados koumine y gelsemicina también se derivan de esta vía (koumine del anhidrovobasindiol mediante oxidación y reordenamiento, y gelsemicina de la propia gelsemina, mediante oxidación aromática y O-metilación). [13] : pág. 629 [15] : pág. 132ff Para la síntesis química (síntesis de productos naturales, estudios y síntesis total), consulte la sección separada a continuación.
Las secciones completas a continuación están dedicadas a actividades específicas de gelsemina. Se señala el hecho de que es un compuesto altamente tóxico, cuya exposición puede provocar parálisis y muerte. Se informa que es un agonista del receptor de glicina con una afinidad de unión significativamente mayor por algunos de estos receptores que su agonista nativo, la glicina . Además, se ha demostrado que tiene efectos sobre vías/sistemas en animales modelo (rata, conejo), relacionados con el estrés oxidativo inducido por xenobióticos o dieta, y en el tratamiento de la ansiedad y otras afecciones.
Los extractos de gelsimium y, por tanto, indirectamente de la gelsemina, han sido objeto de serios estudios científicos durante más de cien años. En el aspecto médico, los médicos de Inglaterra utilizaron tinturas de gelsemium en el tratamiento de la neuralgia a finales del siglo XIX; Arthur Conan Doyle , el célebre autor que se formó como médico por primera vez, después de observar el éxito de tales tratamientos, ingería dosis crecientes de una tintura diariamente, para "determinar hasta dónde se podía llegar al tomar el medicamento y cuáles eran los síntomas primarios de una tintura". podría ser una sobredosis”, presentando la primera publicación de su carrera sobre este tema en el British Medical Journal. [16] [ fuente primaria ] En cuanto a la química, la reunión de diciembre de 1910 de la División de Química Farmacéutica de la Sociedad Química Estadounidense informó, entre los artículos leídos, el "Ensayo de Gelsemium" de LE Sayre. [17] [ fuente primaria ]
La gelsemina es un agonista del receptor de glicina (GlyR) con una afinidad mucho mayor por los ejemplos estudiados de este receptor que la glicina. [18] Estos receptores son canales iónicos activados por ligando que afectan una variedad de procesos fisiológicos. Cuando los receptores de glicina se activan mediante la unión del agonista a al menos dos de los cinco sitios de unión del agonista, los iones cloruro ingresan a la neurona . Esto provoca un potencial postsináptico inhibidor que, de forma sistémica, conduce a la relajación muscular. [19] [20]
En ratones, se ha demostrado que tiene una LD50 de 56 mg/kg (intraperitoneal), [21] y una dosis letal más baja (LDLo ) de 0,1-0,12 mg/kg (intravenosa). [22] En conejos, la LD Lo fue de 0,05 a 0,06 mg/kg (intravenosa). [22] En las ranas, la LD Lo fue de 20 a 30 mg/kg (subcutánea). [22] En perros, la LD Lo fue de 0,5 a 1,0 mg/kg (intravenosa). [22] En Parson, la LD 50 era 0,05 mg/kg.
La savia de la planta puede causar irritación de la piel en personas sensibles, y hay informes de que la inhalación de las flores por sí sola puede, en algunos casos, provocar envenenamiento humano (ver más abajo, donde también se informa sobre la muerte de insectos en dichas flores). [4]
Se sabe que la hierba de la planta contiene varios alcaloides tóxicos y, si bien hay informes de que se alimenta a los cerdos, generalmente se considera un veneno abortivo y letal cuando el ganado u otros animales se alimentan de sus hojas. [4] Según se informa, también se ha utilizado como veneno para peces, por ejemplo, en la isla de Borneo . [4]
Se conocen envenenamientos humanos, incluidos casos pediátricos y de adultos, y en el caso de adultos, tanto accidentales como intencionados. En dosis más bajas en humanos, el potencial postsináptico inhibidor inducido por la acción de la gelsemina en el receptor de glicina puede provocar náuseas, diarrea y espasmos musculares causados por la pérdida del control muscular involuntario; en dosis más altas, puede producirse discapacidad visual o ceguera, parálisis y muerte. [ cita necesaria ] Los niños, al confundir la flor de G. sempervirens con madreselva , han sido envenenados al chupar el néctar de la flor; su ingestión también se ha asociado con la muerte de abejas melíferas (pero no de abejorros) (por ejemplo, en el sureste de EE. UU.). [23] [ página necesaria ] [4] [24] Según se informa, se ha utilizado, mediante ingestión o fumar, como veneno en casos de suicidio , en China , Vietnam y Borneo . [4]
La gelsemina es una sustancia altamente tóxica y, por tanto, posiblemente mortal, para la que no existe antídoto , pero los síntomas pueden controlarse mediante intoxicaciones en dosis bajas. En el caso de una exposición oral se realiza un lavado gástrico , el cual debe realizarse dentro de aproximadamente una hora después de la ingestión. Luego se administra carbón activado para unir la toxina libre en el tracto gastrointestinal y evitar su absorción. Generalmente también se administran benzodiazepinas o fenobarbital para ayudar a controlar las convulsiones, y se puede utilizar atropina para tratar la bradicardia . Se monitorean y controlan los niveles de electrolitos y nutrientes. [11]
En caso de exposición de la piel, se lava la zona con agua y jabón durante 15 minutos para evitar daños en la piel . [11]
Si bien actualmente no existe un tratamiento para revertir los efectos del envenenamiento por gelsemina, la investigación preliminar realizada en ratas ha sugerido que la estricnina tiene posibles aplicaciones terapéuticas debido a sus efectos antagonistas en el receptor de glicina, lo que contrarresta algunos efectos posteriores, como el aumento de Producción de alopregnanolona asociada con intoxicación por gelsemina. [25] [19]
La síntesis química de gelsemina ha sido un objetivo activo de interés desde principios de la década de 1990, dado su lugar entre los alcaloides y su compleja estructura (siete estereocentros contiguos y seis anillos). [9] [12] Aunque todavía se está investigando el mecanismo completo de su biosíntesis, muchos grupos de investigación lo han sintetizado con éxito utilizando medios químicos. [12] [26] [27] La primera síntesis racémica total de gelsemina fue en 1994, por el grupo de WN Speckamp, con un notable primer rendimiento del 0,83% (dado el rango posterior, antes de 2014, de 0,02-1,2%). [28] [9] [29]
En la literatura se han informado ocho síntesis totales más, incluidas las de los grupos de AP Johnson en 1994, T. Fukuyama en 1996 y nuevamente en 2000, DJ Hart en 1997, LE Overman en 1999, SJ Danishefsky en 2002 e Y. Qin. en 2012, siendo asimétrica la última síntesis del grupo Fukuyama (31 pasos, 0,86%) y la síntesis del grupo Qin (25 pasos, 1%). [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [9] Una síntesis asimétrica adicional utilizando un enfoque organocatalítico de Diels-Alder de los grupos FG Qiu y H. Zhai en China, que informa una notable En 2015 se informó de 12 pasos y un rendimiento del 5%. [9] Científicos notables como Fleming, Stork, Penkett, Pearson, Aubé, Vanderwal y Simpkins discutieron enfoques sintéticos adicionales. [37]
La investigación farmacológica ha sugerido que las actividades de gelsemina tienen potencial relacionado con el tratamiento de la ansiedad y en tratamientos de afecciones que involucran estrés oxidativo. Además, se ha observado que la gelsemina tiene actividades antiinflamatorias y anticancerígenas. Investigaciones recientes sobre gelsemina han incluido investigaciones destinadas a desarrollar análogos y derivados de gelsemina más seguros que podrían permitir la aplicación segura de los efectos beneficiosos de los compuestos. [ cita necesaria ]
Se cree que los efectos ansiolíticos identificados de las preparaciones derivadas de Gelsemium sempervirens se deben en gran parte a la presencia de gelsemina en dichas preparaciones. [38] [ se necesita verificación ] Según un estudio en ratas, se informó que el uso de gelsemina es potencialmente efectivo, en comparación con el tratamiento con diazepam. [39] [ fuente primaria ]
Se ha sugerido que la gelsemina tiene potencial para ofrecer efectos protectores contra el estrés oxidativo . En un pequeño estudio con ratas, se examinaron los efectos no deseados del cisplatino (nefrotoxicidad que surge de la inducción de vías que generan especies reactivas de oxígeno, un factor que afecta su uso en el tratamiento del cáncer), y se encontró que la gelsemina atenúa significativamente el daño inducido por el cisplatino. al ADN y mayores daños generales debido a mecanismos oxidativos. Se observó inhibición de las actividades de xantina oxidasa y peroxidación lipídica, junto con "una mayor producción y/o actividad de antioxidantes, tanto enzimáticos... como no enzimáticos...". [40] [ fuente primaria ] [ se necesita una mejor fuente ]
En un pequeño estudio con conejos, se examinó el impacto de la administración de gelsemina en los parámetros relacionados con la hiperlipidemia inducida por la dieta, donde se observó que la gelsemina mejoraba en gran medida los parámetros del perfil lipídico asociados con la hiperlipidemia, así como "disminuía la hiperlipidemia". indujo estrés oxidativo de una manera dependiente de la dosis", según lo determinado por las actividades alteradas de una serie de niveles de actividad enzimática y de metabolitos relevantes. Los resultados, en conjunto, llevaron a los autores del estudio a concluir que los suplementos de gelsemina a animales expuestos a dietas ricas en grasas pueden ser útiles para revertir los efectos y proteger los tejidos del estrés oxidativo resultante de dichas dietas. [41] [ fuente primaria ] [ se necesita una mejor fuente ]
Se ha observado que la gelsemina tiene actividad antiinflamatoria. [ se necesita aclaración ] [40] [ fuente primaria ] [ se necesita una mejor fuente ]
Se ha observado que la gelsemina tiene actividad anticancerígena. [ se necesita aclaración ] [40] [ fuente primaria ] [ se necesita una mejor fuente ]
Los preparados de la planta de la que deriva la gelsemina, Gelsemium sempervirens , se han utilizado como tratamiento para una variedad de dolencias, por ejemplo, mediante el uso de tinturas de Gelsemium. [ cita necesaria ] Las aplicaciones han incluido el tratamiento del acné, la ansiedad, el dolor de oído, la migraña y, más en general, de enfermedades asociadas con una respuesta inflamatoria, y en casos de función nerviosa anormal (parálisis, sensación de hormigueo, neuralgia, etc. ). [42] [ se necesita una mejor fuente ] [ fuente primaria ] [ fuente no confiable ]
La gelsemina se utiliza indirectamente, mediante el uso de "jazmín amarillo", en la novela de Agatha Christie de 1927, Los cuatro grandes , donde se utiliza una inyección de esta preparación natural para matar al personaje del Sr. Paynter. [43] [ página necesaria ] Luego se utiliza directamente, en 2013, como gelsemina, en la serie 13 de la serie ITV , Poirot de Agatha Christie , como agente para inmovilizar al personaje Stephen Paynter (interpretado por Steven Pacey) antes de ser quemado. hasta la muerte, implicando así al personaje Madame Olivier, una neurocientífica investigadora (interpretada por Patricia Hodge); y también, directamente, paralizar e inmovilizar a Olivier y a otro personaje tras sus secuestros. [44]
En el episodio 12 de la temporada 5 de House of Cards , Jane Davis le ofrece gelsemina a Claire Underwood como analgésico para el dolor de cabeza, y señala que solo debe usar dos gotas. Más tarde, Claire usa la gelsemina para asesinar a Tom Yates, su amante, poniéndola en su bebida sin que él lo sepa. [45]
En el episodio 9 de la temporada 3 de iZombie , la víctima es envenenada con gelsemina. [46]