La combinación de fármacos fenfluramina/fentermina , normalmente llamada fen-phen , es un medicamento contra la obesidad que ya no se encuentra ampliamente disponible. Se vendió a principios de los años 1990 y utilizaba dos anorexígenos . La fenfluramina fue comercializada por American Home Products (más tarde conocida como Wyeth ) como Pondimin , pero se demostró que causaba hipertensión pulmonar potencialmente fatal y problemas en las válvulas cardíacas , lo que finalmente llevó a su retirada en 1997 y a daños legales por más de 13 mil millones de dólares. [1] No se demostró que la fentermina tuviera efectos nocivos. [1]
La fenfluramina actúa como un agente liberador de serotonina , [2] la fentermina como un agente liberador principalmente de noradrenalina. La fentermina también induce la liberación de serotonina y dopamina, aunque en una medida mucho menor que la que induce la liberación de noradrenalina. [3]
La fenfluramina como fármaco único se introdujo por primera vez en la década de 1970, pero no fue popular porque sólo reducía el peso temporalmente. [1] Un estudio de 1984 encontró una pérdida de peso de 7,5 kg en promedio en 24 semanas, en comparación con 4,4 kg con placebo. [4] Se vendió modestamente hasta la década de 1990, cuando se combinó con fentermina y se comercializó intensamente. [1]
El Instituto Psiquiátrico de Nueva York , asociado con la Universidad de Columbia , la Fundación de Investigación de la Universidad de la Ciudad de Nueva York y el Centro Médico Mount Sinai probaron la fenfluramina por vía intravenosa en más de 100 niños negros e hispanos de entre 6 y 10 años, con hermanos mayores delincuentes, para probar la teoría de que el comportamiento delictivo podría predecirse por los niveles de serotonina . Estos estudios se llevaron a cabo antes de que el fármaco fuera retirado del mercado en septiembre de 1997. En 1998, CNN informó que estas organizaciones estaban bajo "evaluación" por la Oficina para la Protección de Riesgos de Investigación, una rama de los Institutos Nacionales de Salud . [5] Un artículo en Nature informa que estas pruebas se publicaron como un estudio en Archives of General Psychiatry en 1997 y que "El ensayo de Nueva York, financiado en gran parte por la Fundación Lowenstein, con algún apoyo del Instituto Nacional de Salud Mental , se detuvo en 1995, dos años antes de que el fármaco fuera retirado". [6] En 1999, el New York Times informó que la Escuela de Medicina del Monte Sinaí y la Fundación de Investigación de la Universidad de la Ciudad de Nueva York habían sido oficialmente criticadas por funcionarios federales de ética de la investigación por realizar estas pruebas. El artículo informa que la investigación, que duró un año, no encontró ninguna mala conducta por parte del Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York en relación con estas pruebas. Este artículo informa que el número de niños involucrados en el estudio fue de 150 y afirma que ninguno resultó perjudicado. [7]
Un fármaco similar, el aminorex , había causado graves daños pulmonares y "había dado motivos para preocuparse de que fármacos similares... pudieran aumentar el riesgo de una enfermedad pulmonar rara pero a menudo mortal, la hipertensión pulmonar". [1] En 1994, Fred Wilson, funcionario de Wyeth, expresó su preocupación por el etiquetado de la fenfluramina, que contenía sólo cuatro casos de hipertensión pulmonar cuando se habían observado un total de 41, pero no se tomó ninguna medida hasta 1996. [1] En 1995, Wyeth introdujo la dexfenfluramina (el isómero dextro , comercializado como Redux ), que esperaba que causara menos efectos adversos. Sin embargo, el director médico de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Leo Lutwak , insistió en una advertencia de recuadro negro sobre los riesgos de hipertensión pulmonar. Después de que Lutwak se negara a aprobar el fármaco, la dirección de la FDA hizo que James Milton Bilstad, evaluador sénior de fármacos de la FDA, lo firmara y aprobó el fármaco sin advertencia de recuadro negro para su comercialización en 1996. [1] Los reguladores europeos exigieron una advertencia importante sobre los riesgos de hipertensión pulmonar. [1]
En 1996, una mujer de 30 años desarrolló problemas cardíacos después de un mes de tomar fenfluramina/fentermina; cuando murió en febrero de 1997, el Boston Herald le dedicó un artículo de portada. [8] En agosto de 1997, un artículo en el New England Journal of Medicine (NEJM) de la Clínica Mayo discutió los hallazgos clínicos en 24 personas que habían tomado fen-phen. Los autores señalaron que sus hallazgos sugerían una posible correlación entre la disfunción de la válvula mitral y el uso de estos agentes anoréxicos. [9] La FDA alertó a los médicos que había recibido nueve informes adicionales del mismo tipo y solicitó a todos los profesionales de la salud que informaran de cualquier caso de este tipo al programa MedWatch de la agencia o a sus respectivos fabricantes farmacéuticos. Posteriormente, la FDA recibió más de cien informes adicionales de enfermedad cardíaca valvular en personas que tomaban fen-phen, fenfluramina sola o dexfenfluramina sola. [10] La FDA solicitó a los fabricantes de fenfluramina y dexfenfluramina que hicieran hincapié en el riesgo potencial para el corazón en las etiquetas y los prospectos de los medicamentos. [11] En 1997, la FDA siguió recibiendo informes sobre cardiopatías valvulares en personas que habían tomado estos medicamentos. Esta enfermedad afecta típicamente a las válvulas aórtica y mitral.
Después de los informes de enfermedad cardíaca valvular e hipertensión pulmonar, principalmente en mujeres que habían estado recibiendo tratamiento con fen-phen o (dex)fenfluramina, la FDA solicitó su retirada del mercado en septiembre de 1997. [10] [12] La acción se basó en los hallazgos de los médicos que habían evaluado a las personas que tomaban estos dos medicamentos con ecocardiogramas , un procedimiento que puede probar el funcionamiento de las válvulas cardíacas. Los hallazgos indicaron que aproximadamente el 30 por ciento de las personas que habían tomado la combinación durante hasta 24 meses tuvieron ecocardiogramas anormales, a pesar de que no tenían síntomas. Este porcentaje de resultados anormales de las pruebas fue mucho mayor de lo que se esperaría de una muestra de la población que no había estado expuesta ni a la fenfluramina ni a la dexfenfluramina. [9] [13] Los estudios de seguimiento mostraron que para las personas que tomaron la combinación durante 3 meses o menos, la tasa de complicaciones de las válvulas cardíacas fue inferior al 3%. [13]
Tras la publicación de la información sobre los riesgos cardíacos del fen-phen, la Asociación de Abogados Litigantes de Estados Unidos formó un gran grupo de abogados litigantes para reclamar daños y perjuicios a American Home Products, el distribuidor de fenfluramina y dexfenfluramina. [14]
El fen-phen ya no se encuentra ampliamente disponible. En abril de 2005, la revista American Lawyer publicó un artículo de portada sobre la ola de litigios relacionados con el fen-phen, en el que se informaba de que las presuntas víctimas del fen-phen habían presentado más de 50.000 demandas por responsabilidad del producto . Se calculaba que la responsabilidad total ascendía a 14.000 millones de dólares. En febrero de 2005, Wyeth seguía negociando con las partes perjudicadas y ofrecía acuerdos de entre 5.000 y 200.000 dólares a algunos de los que habían presentado la demanda, y afirmaba que podrían ofrecer más a los más gravemente heridos. [15] El abogado de un demandante dijo que "los pagos no iban a ser lo suficientemente grandes como para cubrir los gastos médicos". [16] Miles de personas lesionadas rechazaron estas ofertas. [15] En ese momento, Wyeth anunció que había reservado 21.100 millones de dólares (EE.UU.) para cubrir el coste de las demandas. [15]
En 1984, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Rochester informaron que habían realizado un ensayo clínico controlado y doble ciego en el que se comparaba la fentermina sola, la fenfluramina sola, una combinación de fentermina y fenfluramina y placebo para la pérdida de peso en humanos. La pérdida de peso en los que recibieron la combinación fen-phen fue significativamente mayor (8,4 ± 1,1 kg) que en los que recibieron placebo (4,4 ± 0,9 kg) y equivalente a la de los que recibieron fenfluramina (7,5 ± 1,2 kg) o fentermina sola (10,0 ± 1,2 kg). Esto equivale a una pérdida de peso adicional de 4 ± 2 kg en el transcurso de 24 semanas. Los efectos adversos fueron menos frecuentes con el régimen combinado que con los otros tratamientos activos (no placebo). Los autores consideraron que la combinación de fenfluramina y fentermina capitalizaba sus diferencias farmacodinámicas , lo que daba como resultado una pérdida de peso equivalente, menos efectos adversos y un mejor control del apetito. [4]
El término fen-phen fue definido/denominado/etiquetado en 1994 cuando Pietr Hitzig y Richard B. Rothman informaron que esta combinación podría remitir presuntamente el ansia de alcohol y cocaína. Los autores sugirieron que otros agonistas o precursores combinados de dopamina y serotonina podrían compartir este potencial terapéutico. [17] [18] Experimentos posteriores en ratas respaldaron estos informes preliminares. [19] [20] En 2006 se confirmó que la combinación de fentermina y el precursor de serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP), en lugar de fenfluramina, redujo significativamente las convulsiones por abstinencia de alcohol en ratas. [21]
Se diseñaron protocolos doble ciego intramuros de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para demostrar la eficacia del fen-phen en la adicción al alcohol y la cocaína, [22] pero nunca se llevaron a cabo.
Los hallazgos sobre la fen-phen, específicamente la fenfluramina, que causaba enfermedad cardíaca valvular e hipertensión pulmonar impulsaron un renovado interés en los efectos nocivos de la serotonina sistémica. Ya se sabía desde hace décadas que dos de los principales efectos secundarios del síndrome carcinoide , en el que se produce serotonina excesiva de forma endógena, son la enfermedad valvular y la hipertensión pulmonar. Varios centros pudieron observar una relación con una activación excesiva del subtipo de receptor de serotonina 5-HT 2B . [23] [24]