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Proto-oncogen tirosina-proteína quinasa Src

El protooncogén tirosina-proteína quinasa Src , también conocido como protooncogén c-Src o simplemente c-Src (celular Src; pronunciado "sarc", ya que es la abreviatura de sarcoma ), es una proteína tirosina quinasa no receptora que en los humanos está codificada por el gen SRC . Pertenece a una familia de quinasas de la familia Src y es similar al gen v-Src (Src viral) del virus del sarcoma de Rous . Incluye un dominio SH2 , un dominio SH3 y un dominio de tirosina quinasa . Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [5]

La c-Src fosforila residuos de tirosina específicos en otras tirosina quinasas . Desempeña un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular. Se sugiere que un nivel elevado de actividad de c-Src está vinculado a la progresión del cáncer al promover otras señales. [6] Las mutaciones en c-Src podrían estar involucradas en la progresión maligna del cáncer de colon . La c-Src no debe confundirse con CSK (quinasa Src C-terminal), una enzima que fosforila a la c-Src en su extremo C y proporciona una regulación negativa de la actividad enzimática de la Src.

La c-Src fue descubierta originalmente por los científicos estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E. Varmus , por lo que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989. [7]

Descubrimiento

En 1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus descubrieron que los pollos normales poseen un gen que está estructuralmente relacionado con v-Src . [8] El gen celular normal se llamó c-src (cellular-src). [9] Este descubrimiento cambió el pensamiento actual sobre el cáncer de un modelo en el que el cáncer es causado por una sustancia extraña (un gen viral) a uno en el que un gen que está normalmente presente en la célula puede causar cáncer. Se cree que en un momento dado un virus ancestral incorporó por error el gen c-Src de su huésped celular. Finalmente, este gen normal mutó en un oncogén que funcionaba anormalmente dentro del virus del sarcoma de Rous . Una vez que el oncogén se vuelve a transfectar en un pollo, puede provocar cáncer.

Estructura

Hay 9 miembros de la familia de quinasas Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk, Lyn , Blk , Hck y Lck . [10] La expresión de estos miembros de la familia Src no es la misma en todos los tejidos y tipos de células. Src, Fyn y Yes se expresan de forma ubicua en todos los tipos de células, mientras que las demás se encuentran generalmente en las células hematopoyéticas. [11] [12] [13] [14]

c-Src se compone de 6 regiones funcionales: dominio de homología 4 de Src (dominio SH4), región única, dominio SH3 , dominio SH2 , dominio catalítico y cola reguladora corta. [15] Cuando Src está inactiva, el grupo tirosina fosforilado en la posición 527 interactúa con el dominio SH2, lo que ayuda al dominio SH3 a interactuar con el dominio de enlace flexible y, por lo tanto, mantiene la unidad inactiva fuertemente unida. La activación de c-Src provoca la desfosforilación de la tirosina 527. Esto induce alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio proteico , lo que hace que la estructura se desestabilice, lo que resulta en la apertura de los dominios SH3, SH2 y quinasa y la autofosforilación del residuo tirosina 416. [16] [17] [18]

La c-Src puede ser activada por muchas proteínas transmembrana, entre las que se incluyen: receptores de adhesión , receptores de tirosina quinasa , receptores acoplados a proteína G y receptores de citocinas . La mayoría de los estudios han analizado los receptores de tirosina quinasa, y algunos ejemplos de estos son la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Src contiene al menos tres dominios proteicos flexibles que, junto con la miristoilación , pueden mediar la unión a las membranas y determinar la localización subcelular. [19]

Función

Este protooncogén puede desempeñar un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular.

Cuando se activa la src, promueve la supervivencia, la angiogénesis , la proliferación y las vías de invasión. También regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal, [20] [21] y regula la actividad de la metaloproteinasa de matriz-9 después de una hemorragia intracerebral. [22]

Papel en el cáncer

La activación de la vía c-Src se ha observado en aproximadamente el 50% de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama y páncreas. [23] Dado que la activación de c-Src conduce a la promoción de vías de supervivencia, angiogénesis, proliferación e invasión, se observa el crecimiento aberrante de tumores en cánceres. Un mecanismo común es que existen mutaciones genéticas que dan como resultado el aumento de la actividad o la sobreexpresión de c-Src que conduce a la activación constante de c-Src.

Cáncer de colon

La actividad de c-Src se ha caracterizado mejor en el cáncer de colon. Los investigadores han demostrado que la expresión de Src es de 5 a 8 veces mayor en los pólipos premalignos que en la mucosa normal. [24] [25] [26] También se ha demostrado que los niveles elevados de c-Src tienen una correlación con las etapas avanzadas del tumor, el tamaño del tumor y el potencial metastásico de los tumores. [27] [28]

Cáncer de mama

El EGFR activa c-Src mientras que el EGF también aumenta la actividad de c-Src. Además, la sobreexpresión de c-Src aumenta la respuesta de los procesos mediados por el EGFR. Por lo tanto, tanto el EGFR como el c-Src potencian los efectos del otro. Se encontraron niveles elevados de expresión de c-Src en tejidos de cáncer de mama humano en comparación con tejidos normales. [29] [30] [31]

La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), también conocido como erbB2, se correlaciona con un peor pronóstico para el cáncer de mama. [32] [33] Por lo tanto, c-Src juega un papel clave en la progresión tumoral de los cánceres de mama.

Cáncer de próstata

Los miembros de la familia Src quinasas Src, Lyn y Fgr se expresan en gran medida en células de próstata malignas en comparación con las células de próstata normales. [34] Cuando las células de próstata primarias se tratan con KRX-123, que es un inhibidor de Lyn, las células in vitro se redujeron en proliferación, migración y potencial invasivo. [35] Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la tirosina quinasa es una forma posible de reducir la progresión de los cánceres de próstata.

Como objetivo farmacológico

Se han desarrollado varios inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a la tirosina quinasa c-Src (así como a las tirosina quinasas relacionadas) para uso terapéutico. [36] Un ejemplo notable es el dasatinib , que ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfocítica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (PH+). [37] El dasatinib también se encuentra en ensayos clínicos para su uso en el linfoma no Hodgkin, el cáncer de mama metastásico y el cáncer de próstata. Otros fármacos inhibidores de la tirosina quinasa que se encuentran en ensayos clínicos incluyen bosutinib , [38] bafetinib , Saracatinib (AZD-0530), XLl-999, KX01 y XL228. [6] Se ha descrito que el inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta la estabilidad de la tirosina quinasa Src y el crecimiento de leucemias linfoblásticas agudas de células T y B. [39]

Interacciones

Se ha demostrado que Src (gen) interactúa con las siguientes vías de señalización:

Supervivencia

Angiogénesis

Proliferación

Motilidad

Imágenes adicionales

Referencias

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