Bafetinib ( NS-187 ) es un fármaco experimental contra el cáncer desarrollado por Nippon Shinyaku y autorizado a CytRx . Es un inhibidor de Lyn y Bcr-Abl . [1] Alcanzó la fase II de ensayos clínicos en 2010.
El imatinib fue el primer inhibidor de la tirosina quinasa Bcr-Abl y tuvo un gran éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica , que anteriormente no había tenido un tratamiento efectivo. Con la resistencia emergente al tratamiento con imatinib, se buscó mucho un tratamiento alternativo. Bafetinib se creó como un intento de obtener un fármaco más potente que el imatinib, con eficacia contra varias mutaciones puntuales en la quinasa Bcr-Abl, con menos efectos adversos y con espectros de quinasas más estrechos, es decir, solo Lyn y Bcr-Abl. [2] En la búsqueda de una sustancia que se ajustara a los criterios mencionados, se examinó la estructura cristalina del imatinib unido a Abl. Esto reveló una bolsa hidrofóbica alrededor del anillo de fenilo adyacente al grupo piperazinilmetilo del imatinib. Los intentos de utilizar esta bolsa para aumentar la eficacia llevaron a la adición de varios grupos hidrofóbicos, incluidos sustituyentes simples de flúor , bromo y cloro . Finalmente, se encontró que un grupo trifluorometilo en la posición 3 daba los mejores resultados, con una mejora de aproximadamente 36 veces sobre el imatinib. Ahora era necesario contrarrestar la adición de un grupo hidrofóbico para mantener la solubilidad de la sustancia. Un examen más detallado de la estructura cristalina del complejo imatinib-quinasa reveló que Tyr-236 estaba muy cerca del anillo de piridina del imatinib, lo que sugiere que había poco o ningún espacio para un grupo más grande allí. Con eso en mente, se sustituyó la piridina por un anillo de pirimidina más hidrofílico , que se encontró que aumentaba la solubilidad mientras que la eficacia era igual o incluso ligeramente mayor. Finalmente, para mejorar la unión de hidrógeno del anillo de piperazina del imatinib con Ile-360 e His-361, se introdujeron derivados de pirrolidina y azetidina. La sustancia más prometedora de estas modificaciones finales fue etiquetada como NS-187. [3]
La FDA otorgó al NS-187 el estatus de medicamento huérfano en 2007 para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica . [1]
Debido a las similitudes estructurales de imatinib y bafetinib, su unión a Bcr-Abl también es bastante similar. La única diferencia notable proviene de la interacción hidrofóbica entre el grupo trifluorometilo y el bolsillo hidrofóbico creado por Ile-293, Leu-298, Leu-354 y Val-379. Este grupo también puede estar vinculado a la especificidad de bafetinib para Lyn, ya que el sitio de unión allí es casi idéntico al de Bcr-Abl. [4]
El bafetinib es eficaz contra la mayoría de las mutaciones resistentes al imatinib (sin incluir la T315I) y contra algunas mutaciones resistentes al dasatinib. El bafetinib también tiene más afinidad por Bcr-Abl que el nilotinib (pero menos que el dasatinib), pero solo actúa sobre las quinasas Lck y Lyn de la familia Bcr-Abl y Src; con una especificidad inigualable que sugiere la probabilidad de menos efectos adversos. [5]
Bafetinib se encontraba en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la leucemia en 2010. [6] [7]