Bafetinib ( NS-187 ) es un fármaco experimental contra el cáncer desarrollado por Nippon Shinyaku y autorizado para CytRx . Es un inhibidor de Lyn y Bcr-Abl . [1] Llegó a la fase II de ensayos clínicos en 2010.
Imatinib fue el primer inhibidor de la tirosina quinasa Bcr-Abl y tuvo gran éxito en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica , que anteriormente no había tenido un tratamiento eficaz. Con la resistencia emergente al tratamiento con imatinib, se buscó mucho un tratamiento alternativo. Bafetinib se creó como un intento de crear un fármaco más potente que el imatinib, con eficacia contra varias mutaciones puntuales en la quinasa Bcr-Abl, con menos efectos adversos y con espectros de quinasa más estrechos, concretamente solo Lyn y Bcr-Abl. [2] En la búsqueda de una sustancia que cumpliera los criterios mencionados, se examinó la estructura cristalina del imatinib unido a Abl. Esto reveló una bolsa hidrofóbica alrededor del anillo de fenilo adyacente al grupo piperazinilmetilo de imatinib. Los intentos de utilizar este bolsillo para aumentar la eficacia condujeron a la adición de varios grupos hidrofóbicos, incluidos sustituyentes individuales flúor , bromo y cloro . Finalmente, se descubrió que un grupo trifluorometilo en la posición 3 daba los mejores resultados, con una mejora aproximadamente 36 veces mayor que el imatinib. Ahora era necesario contrarrestar la adición de un grupo hidrofóbico para mantener la solubilidad de la sustancia. Un examen más detenido de la estructura cristalina del complejo imatinib-quinasa reveló que Tyr-236 estaba muy cerca del anillo de piridina de imatinib, lo que sugiere que había poco o ningún espacio allí para un grupo más grande. Teniendo esto en cuenta, se sustituyó la piridina por un anillo de pirimidina más hidrófilo , que se descubrió que aumentaba la solubilidad y dejaba la eficacia igual o incluso ligeramente mayor. Finalmente, para mejorar los enlaces de hidrógeno del anillo de piperazina de imatinib con Ile-360 e His-361, se introdujeron derivados de pirrolidina y azetidina. La sustancia más prometedora de estas modificaciones finales fue denominada NS-187. [3]
La FDA otorgó al NS-187 el estatus de medicamento huérfano en 2007 para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica . [1]
Debido a las similitudes estructurales de imatinib y bafetinib, su unión a Bcr-Abl también es bastante similar. La única diferencia notable proviene de la interacción hidrofóbica entre el grupo trifluorometilo y la bolsa hidrofóbica creada por Ile-293, Leu-298, Leu-354 y Val-379. Este grupo también puede vincularse a la especificidad de bafetinib por Lyn, ya que el sitio de unión es casi idéntico al de Bcr-Abl. [4]
Bafetinib es eficaz tanto contra la mayoría de las mutaciones resistentes a imatinib (sin incluir T315I) como contra algunas mutaciones resistentes a dasatinib. Bafetinib también tiene más afinidad por Bcr-Abl que nilotinib (pero menos que dasatinib), pero solo apunta a las quinasas de la familia Bcr-Abl y Src, Lck y Lyn; con una especificidad incomparable que sugiere la probabilidad de menos efectos adversos. [5]
Bafetinib estaba en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la leucemia en 2010. [6] [7]