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Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ), también conocido como factor estimulante de colonias 2 (CSF2) , es una glucoproteína monomérica secretada por macrófagos , células T , mastocitos , células asesinas naturales , células endoteliales y fibroblastos que funciona como una citocina . Los análogos farmacéuticos del GM-CSF natural se denominan sargramostim y molgramostim .

A diferencia del factor estimulante de colonias de granulocitos , que promueve específicamente la proliferación y maduración de los neutrófilos , el GM-CSF afecta a más tipos de células, especialmente macrófagos y eosinófilos . [5]

Función

El GM-CSF es una glicoproteína monomérica que funciona como una citocina : es un factor de crecimiento de glóbulos blancos . [6] El GM-CSF estimula las células madre para producir granulocitos ( neutrófilos , eosinófilos y basófilos ) y monocitos . Los monocitos salen de la circulación y migran al tejido, donde maduran y se convierten en macrófagos y células dendríticas . Por lo tanto, es parte de la cascada inmunitaria / inflamatoria , por la cual la activación de una pequeña cantidad de macrófagos puede conducir rápidamente a un aumento en su número, un proceso crucial para combatir las infecciones . [ cita requerida ]

El GM-CSF también tiene algunos efectos sobre las células maduras del sistema inmunitario, como, por ejemplo, aumentar la migración de neutrófilos y provocar una alteración de los receptores expresados ​​en la superficie de las células. [7]

El GM-CSF envía señales a través del transductor de señales y activador de la transcripción, STAT5 . [8] En los macrófagos, también se ha demostrado que envía señales a través de STAT3 . La citocina activa a los macrófagos para inhibir la supervivencia de los hongos. Induce la privación de zinc libre intracelular y aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno que culminan en la inanición de zinc y la toxicidad de los hongos. [9] Por lo tanto, el GM-CSF facilita el desarrollo del sistema inmunológico y promueve la defensa contra las infecciones. [ cita requerida ]

El GM-CSF también desempeña un papel en el desarrollo embrionario al funcionar como una embrioquina producida por el tracto reproductivo. [10]

Genética

El gen humano se ha localizado en estrecha proximidad al gen de la interleucina 3 dentro de un grupo de genes de citocinas asociadas a las células T helper tipo 2 en la región cromosómica 5q31, que se sabe que está asociada con deleciones intersticiales en el síndrome 5q y la leucemia mieloide aguda . El GM-CSF y la IL-3 están separados por un elemento aislante y, por lo tanto, se regulan de forma independiente. [ 11] Otros genes en el grupo incluyen los que codifican las interleucinas 4 , 5 y 13. [12]

Glicosilación

El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humanos está glicosilado en su forma madura. [ cita requerida ]

Historia

El GM-CSF se clonó por primera vez en 1985 y, poco después, se fabricaron tres posibles productos farmacéuticos mediante tecnología de ADN recombinante : el molgramostim se fabricó en Escherichia coli y no está glicosilado; el sargramostim se fabricó en levadura, tiene una leucina en lugar de prolina en la posición 23 y está algo glicosilado; y el regramostim se fabricó en células de ovario de hámster chino (CHO) y tiene más glicosilación que el sargramostim. La cantidad de glicosilación afecta la forma en que el cuerpo interactúa con el fármaco y la forma en que el fármaco interactúa con el cuerpo. [13]

En ese momento, Genetics Institute, Inc. estaba trabajando en molgramostim, [14] Immunex estaba trabajando en sargramostim (Leukine), [15] y Sandoz estaba trabajando en regramostim. [16]

Finalmente, Novartis y Schering-Plough desarrollaron y comercializaron conjuntamente molgramostim bajo el nombre comercial Leucomax para ayudar a recuperar los niveles de glóbulos blancos después de la quimioterapia y, en 2002, Novartis vendió sus derechos a Schering-Plough. [17] [18]

El sargramostim fue aprobado por la FDA de los EE. UU. en 1991 para acelerar la recuperación de glóbulos blancos después del trasplante autólogo de médula ósea bajo el nombre comercial Leukine, y pasó por varias manos, terminando en Genzyme [19] , que posteriormente fue adquirida por Sanofi . Leukine ahora es propiedad de Partner Therapeutics (PTx).

Imlygic fue aprobado por la FDA de EE. UU. en octubre de 2015, [20] y en diciembre de 2015 por la EMA, como viroterapia oncolítica, comercializada por Amgen Inc. Este virus del herpes oncolítico , llamado Talimogene laherparepvec , ha sido modificado genéticamente para expresar GM-CSF humano utilizando la maquinaria de las células tumorales. [21]

Importancia clínica

El GM-CSF se encuentra en niveles altos en las articulaciones con artritis reumatoide y bloquear el GM-CSF como un objetivo biológico puede reducir la inflamación o el daño. Se están desarrollando algunos medicamentos (por ejemplo, otilimab ) para bloquear el GM-CSF. [22] En pacientes con enfermedades críticas, el GM-CSF se ha probado como una terapia para la inmunosupresión de la enfermedad crítica y ha demostrado ser prometedor para restaurar la función de los monocitos [23] y los neutrófilos [24] , aunque el impacto en los resultados del paciente actualmente no está claro y se esperan estudios más amplios.

El GM-CSF estimula a los monocitos y macrófagos para que produzcan citocinas proinflamatorias, incluida la CCL17 . [25] Se ha demostrado que un GM-CSF elevado contribuye a la inflamación en la artritis inflamatoria , la osteoartritis , la colitis , el asma , la obesidad y la COVID-19 . [25] [26] [27]

Ensayos clínicos

Los anticuerpos monoclonales contra GM-CSF se están utilizando como tratamiento en ensayos clínicos contra la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante y la COVID-19. [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000164400 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000018916 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Root RK, Dale DC (marzo de 1999). "Factor estimulante de colonias de granulocitos y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos: comparaciones y potencial de uso en el tratamiento de infecciones en pacientes no neutropénicos". The Journal of Infectious Diseases . 179 (Supl 2): ​​S342-52. doi : 10.1086/513857 . PMID  10081506.
  6. ^ Francisco-Cruz A, Aguilar-Santelises M, Ramos-Espinosa O, Mata-Espinosa D, Marquina-Castillo B, Barrios-Payan J, Hernandez-Pando R (enero de 2014). "Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos: no un factor de crecimiento hematopoyético más". Oncología Médica . 31 (1): 774. doi :10.1007/s12032-013-0774-6. PMID  24264600. S2CID  24452892.
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