Una exotoxina es una toxina secretada por bacterias . [1] Una exotoxina puede causar daño al huésped destruyendo células o alterando el metabolismo celular normal . Son muy potentes y pueden causar daños importantes al huésped. Las exotoxinas pueden secretarse o, de manera similar a las endotoxinas , pueden liberarse durante la lisis de la célula. Los patógenos gramnegativos pueden secretar vesículas de membrana externa que contienen endotoxina lipopolisacárida y algunas proteínas de virulencia en la membrana delimitante junto con algunas otras toxinas como contenido intravesicular, agregando así una dimensión previamente imprevista al conocido proceso eucariota de tráfico de vesículas de membrana , que es bastante activo en la interfaz huésped-patógeno .
Pueden ejercer su efecto localmente o producir efectos sistémicos. Las exotoxinas más conocidas incluyen: toxina botulínica producida por Clostridium botulinum ; toxina de Corynebacterium diphtheriae , producida durante los síntomas potencialmente mortales de la difteria ; tetanospasmina producida por Clostridium tetani . Las propiedades tóxicas de la mayoría de las exotoxinas pueden inactivarse mediante calor o tratamiento químico para producir un toxoide . Estos conservan su especificidad antigénica y pueden usarse para producir antitoxinas y, en el caso de los toxoides diftérico y tetánico, se usan como vacunas.
Las exotoxinas son susceptibles a los anticuerpos producidos por el sistema inmunológico , pero algunas exotoxinas son tan tóxicas que pueden ser fatales para el huésped antes de que el sistema inmunológico tenga la oportunidad de montar defensas contra ellas. En tales casos, a veces se puede inyectar antitoxina, un antisuero que contiene anticuerpos, para proporcionar inmunidad pasiva .
Se han clasificado muchas exotoxinas. [2] [3] Esta clasificación, aunque bastante exhaustiva, no es el único sistema utilizado. Otros sistemas para clasificar o identificar toxinas incluyen:
La misma exotoxina puede tener diferentes nombres, dependiendo del campo de investigación.
Las toxinas de tipo I se unen a un receptor en la superficie celular y estimulan las vías de señalización intracelular. A continuación se describen dos ejemplos.
Los superantígenos son producidos por varias bacterias. Los superantígenos mejor caracterizados son los producidos por las cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes que causan el síndrome de choque tóxico . Los superantígenos unen la proteína MHC de clase II en las células presentadoras de antígeno con el receptor de células T en la superficie de las células T con una cadena Vβ particular. Como consecuencia, hasta el 50% de todas las células T se activan, lo que lleva a la secreción masiva de citocinas proinflamatorias , que producen los síntomas del choque tóxico.
Algunas cepas de E. coli producen enterotoxinas termoestables (ET), que son pequeños péptidos que pueden soportar un tratamiento térmico a 100 °C. Las distintas ET reconocen distintos receptores en la superficie celular y, por lo tanto, afectan a diferentes vías de señalización intracelular. Por ejemplo, las enterotoxinas STa se unen a la guanilato ciclasa unida a la membrana y la activan, lo que conduce a la acumulación intracelular de GMP cíclico y a efectos posteriores en varias vías de señalización. Estos eventos conducen a la pérdida de electrolitos y agua de las células intestinales.
Las toxinas que dañan la membrana exhiben actividad de hemolisina o citolisina in vitro . Sin embargo, la inducción de la lisis celular puede no ser la función principal de las toxinas durante la infección. En bajas concentraciones de toxina, se pueden observar efectos más sutiles, como la modulación de la transducción de señales de la célula huésped en ausencia de lisis celular. Las toxinas que dañan la membrana se pueden dividir en dos categorías: las toxinas formadoras de canales y las toxinas que funcionan como enzimas que actúan sobre la membrana.
La mayoría de las toxinas formadoras de canales , que forman poros en la membrana de la célula objetivo, se pueden clasificar en dos familias: las toxinas dependientes del colesterol y las toxinas RTX.
La formación de poros por las citolisinas dependientes del colesterol (CDC) requiere la presencia de colesterol en la célula diana. El tamaño de los poros formados por los miembros de esta familia es extremadamente grande: 25-30 nm de diámetro. Todas las CDC son secretadas por el sistema de secreción de tipo II; [4] la excepción es la neumolisina , que se libera del citoplasma de Streptococcus pneumoniae cuando la bacteria se lisa.
Las CDC neumolisina de Streptococcus pneumoniae , perfringolisina O de Clostridium perfringens y listeriolisina O de Listeria monocytogenes provocan modificaciones específicas de las histonas en el núcleo de la célula huésped , lo que resulta en la regulación negativa de varios genes que codifican proteínas involucradas en la respuesta inflamatoria . [5] La modificación de histonas no involucra la actividad formadora de poros de las CDC.
Las toxinas RTX se pueden identificar por la presencia de una secuencia específica de nueve aminoácidos repetida en tándem en la proteína. El miembro prototipo de la familia de toxinas RTX es la hemolisina A (HlyA) de E. coli . [ cita requerida ] La RTX también se encuentra en Legionella pneumophila . [ 6 ]
Un ejemplo es la toxina α de C. perfringens , que causa gangrena gaseosa ; la toxina α tiene actividad fosfolipasa .
Las exotoxinas de tipo III se pueden clasificar por su modo de entrada a la célula o por su mecanismo una vez dentro.
Las toxinas intracelulares deben poder acceder al citoplasma de la célula objetivo para ejercer sus efectos.
Una vez en la célula, muchas de las exotoxinas actúan en los ribosomas eucariotas (especialmente 60S ), como inhibidores de la síntesis de proteínas . (La estructura de los ribosomas es una de las diferencias más importantes entre eucariotas y procariotas y, en cierto sentido, estas exotoxinas son el equivalente bacteriano de antibióticos como la clindamicina ).
Otras toxinas intracelulares no inhiben directamente la síntesis de proteínas.
Estas "toxinas" permiten una mayor propagación de las bacterias y, como consecuencia, infecciones más profundas en los tejidos. Algunos ejemplos son la hialuronidasa y la colagenasa . Sin embargo, estas moléculas son enzimas secretadas por una variedad de organismos y no suelen considerarse toxinas. A menudo se las denomina factores de virulencia , ya que permiten que los organismos se introduzcan más profundamente en los tejidos del huésped. [7]
Las exotoxinas se han utilizado para producir vacunas. Este proceso implica inactivar la toxina, creando un toxoide que no induce enfermedades relacionadas con la toxina y es bien tolerado. [8] Una vacuna toxoide ampliamente utilizada es la vacuna DPT , que generalmente se administra en múltiples dosis a lo largo de la infancia con adyuvantes y refuerzos para la inmunidad a largo plazo. [8] La vacuna DPT protege contra las infecciones por tos ferina , tétanos y difteria , causadas por Bordetella pertussis , Clostridium tetani y Corynebacterium diphtheriae , respectivamente, productoras de exotoxina. [9] La vacunación con toxoides genera anticuerpos contra las exotoxinas, formando memoria inmunológica como protección contra infecciones posteriores. [8] [10] La vacuna DPT puede causar efectos secundarios adversos, como hinchazón, enrojecimiento y fiebre, y está contraindicada en algunas poblaciones. [8] Los programas de vacunación eficaces han reducido las tasas de mortalidad asociadas a la tos ferina, el tétanos y la difteria, pero no se han realizado ensayos controlados formales para comprobar la eficacia de la vacuna. [8] Además, la tos ferina persiste de forma endémica [9] y es una de las causas más comunes de muertes prevenibles mediante vacunación. [10]
Como las exotoxinas son muy potentes, se ha desarrollado su aplicación en el tratamiento del cáncer. Las células cancerosas se pueden eliminar sin destruir las células normales como en la quimioterapia o la radiación uniendo un anticuerpo o un ligando receptor a la exotoxina, creando una toxina recombinante que se dirige a ciertas células. [11] La célula cancerosa muere una vez que la toxina se internaliza; [11] por ejemplo, la exotoxina de Pseudomonas interrumpe la síntesis de proteínas después de la absorción celular. [12] Varias versiones de la exotoxina A recombinante, secretada por Pseudomonas aeruginosa , han entrado en ensayos clínicos contra el crecimiento tumoral, pero aún no han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [12] Una exotoxina diftérica recombinante ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T , un cáncer del sistema inmunológico. [12] Continúan las pruebas para mejorar la eficacia clínica del tratamiento con exotoxinas recombinantes. [11]
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