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Tasa de mutación

Estimaciones recientes de la tasa de mutación del genoma humano. La tasa de mutación de la línea germinal humana es de aproximadamente 0,5×10 −9 por par de bases por año. [1]

En genética , la tasa de mutación es la frecuencia de nuevas mutaciones en un solo gen , secuencia de nucleótidos u organismo a lo largo del tiempo. [2] Las tasas de mutación no son constantes y no se limitan a un solo tipo de mutación; hay muchos tipos diferentes de mutaciones. Las tasas de mutación se dan para clases específicas de mutaciones. Las mutaciones puntuales son una clase de mutaciones que son cambios en una sola base. Las mutaciones sin sentido , sin sentido y sinónimas son tres subtipos de mutaciones puntuales. La tasa de estos tipos de sustituciones se puede subdividir en un espectro de mutación que describe la influencia del contexto genético en la tasa de mutación. [3]

Existen varias unidades naturales de tiempo para cada una de estas tasas, que se caracterizan como mutaciones por par de bases por división celular, por gen por generación o por genoma por generación. La tasa de mutación de un organismo es una característica evolutiva y está fuertemente influenciada por la genética de cada organismo, además de por una fuerte influencia del medio ambiente. Los límites superior e inferior a los que pueden evolucionar las tasas de mutación son objeto de investigación en curso. Sin embargo, la tasa de mutación varía a lo largo del genoma . [4]

Cuando la tasa de mutación en los seres humanos aumenta, pueden producirse ciertos riesgos para la salud, por ejemplo, cáncer y otras enfermedades hereditarias. Conocer las tasas de mutación es vital para comprender el futuro de los cánceres y muchas enfermedades hereditarias. [5]

Fondo

Las diferentes variantes genéticas dentro de una especie se denominan alelos, por lo tanto, una nueva mutación puede crear un nuevo alelo. En genética de poblaciones , cada alelo se caracteriza por un coeficiente de selección, que mide el cambio esperado en la frecuencia de un alelo a lo largo del tiempo. El coeficiente de selección puede ser negativo, correspondiente a una disminución esperada, positivo, correspondiente a un aumento esperado, o cero, correspondiente a ningún cambio esperado. La distribución de los efectos de aptitud de las nuevas mutaciones es un parámetro importante en genética de poblaciones y ha sido objeto de amplia investigación. [6] Aunque las mediciones de esta distribución han sido inconsistentes en el pasado, ahora se piensa generalmente que la mayoría de las mutaciones son levemente perjudiciales, que muchas tienen poco efecto en la aptitud de un organismo y que unas pocas pueden ser favorables.

Debido a la selección natural , las mutaciones desfavorables suelen eliminarse de una población, mientras que los cambios favorables suelen conservarse para la siguiente generación, y los cambios neutrales se acumulan al ritmo en que son creados por las mutaciones. Este proceso se produce mediante la reproducción. En una generación en particular, los "más aptos" sobreviven con mayor probabilidad y transmiten sus genes a su descendencia. El signo del cambio en esta probabilidad define las mutaciones como beneficiosas, neutrales o dañinas para los organismos. [7]

Medición

Las tasas de mutación de un organismo se pueden medir mediante varias técnicas.

Una forma de medir la tasa de mutación es mediante la prueba de fluctuación, también conocida como experimento de Luria-Delbrück . Este experimento demostró que las mutaciones bacterianas ocurren en ausencia de selección en lugar de en presencia de selección. [8]

Esto es muy importante para las tasas de mutación porque demuestra experimentalmente que las mutaciones pueden ocurrir sin que la selección sea un componente; de ​​hecho, la mutación y la selección son fuerzas evolutivas completamente distintas. Diferentes secuencias de ADN pueden tener diferentes propensiones a la mutación (ver más abajo) y pueden no ocurrir al azar. [9]

La clase de mutaciones que se mide con más frecuencia son las sustituciones, porque son relativamente fáciles de medir con análisis estándar de datos de secuencias de ADN. Sin embargo, las sustituciones tienen una tasa de mutación sustancialmente diferente (10 −8 a 10 −9 por generación para la mayoría de los organismos celulares) que otras clases de mutación, que con frecuencia son mucho más altas (~10 −3 por generación para la expansión/contracción del ADN satélite [10] ).

Tasas de sustitución

Muchos sitios en el genoma de un organismo pueden admitir mutaciones con pequeños efectos de aptitud. Estos sitios se denominan típicamente sitios neutrales. Teóricamente, las mutaciones sin selección se fijan entre organismos exactamente a la tasa de mutación. Las mutaciones sinónimas fijas, es decir, las sustituciones sinónimas , son cambios en la secuencia de un gen que no cambian la proteína producida por ese gen. A menudo se utilizan como estimaciones de esa tasa de mutación, a pesar del hecho de que algunas mutaciones sinónimas tienen efectos de aptitud. Como ejemplo, las tasas de mutación se han inferido directamente de las secuencias del genoma completo de líneas replicadas de Escherichia coli B evolucionadas experimentalmente . [11]

Líneas de acumulación de mutaciones

Una forma especialmente laboriosa de caracterizar la tasa de mutación es la línea de acumulación de mutaciones.

Las líneas de acumulación de mutaciones se han utilizado para caracterizar las tasas de mutación con el método Bateman-Mukai y la secuenciación directa de organismos experimentales bien estudiados que van desde bacterias intestinales ( E. coli ), gusanos redondos ( C. elegans ), levaduras ( S. cerevisiae ), moscas de la fruta ( D. melanogaster ) y pequeñas plantas efímeras ( A. thaliana ). [12]

Variación en las tasas de mutación

Filograma que muestra tres grupos, uno de los cuales tiene ramas sorprendentemente más largas que los otros dos.
El tiempo de generación afecta las tasas de mutación: los bambúes leñosos de larga vida (tribus Arundinarieae y Bambuseae ) tienen tasas de mutación más bajas (ramas cortas en el árbol filogenético ) que los bambúes herbáceos de rápida evolución ( Olyreae ).

Las tasas de mutación difieren entre especies e incluso entre diferentes regiones del genoma de una misma especie. Las tasas de mutación también pueden diferir incluso entre genotipos de la misma especie; por ejemplo, se ha observado que las bacterias desarrollan hipermutabilidad a medida que se adaptan a nuevas condiciones selectivas. [13] Estas diferentes tasas de sustitución de nucleótidos se miden en sustituciones ( mutaciones fijas ) por par de bases por generación. Por ejemplo, las mutaciones en el ADN intergénico o no codificante tienden a acumularse a un ritmo más rápido que las mutaciones en el ADN que está en uso activo en el organismo ( expresión génica ). Esto no se debe necesariamente a una tasa de mutación más alta, sino a niveles más bajos de selección purificadora . Una región que muta a un ritmo predecible es candidata para su uso como reloj molecular .

Si se supone que la tasa de mutaciones neutrales en una secuencia es constante (similar a un reloj) y si la mayoría de las diferencias entre especies son neutrales en lugar de adaptativas, entonces el número de diferencias entre dos especies diferentes se puede utilizar para estimar cuánto tiempo hace que divergieron dos especies (ver reloj molecular ). De hecho, la tasa de mutación de un organismo puede cambiar en respuesta al estrés ambiental. Por ejemplo, la luz ultravioleta daña el ADN, lo que puede dar lugar a intentos propensos a errores por parte de la célula para realizar la reparación del ADN .

La tasa de mutación humana es mayor en la línea germinal masculina (espermatozoides) que en la femenina (óvulos), pero las estimaciones de la tasa exacta han variado en un orden de magnitud o más. Esto significa que un genoma humano acumula alrededor de 64 nuevas mutaciones por generación porque cada generación completa implica una serie de divisiones celulares para generar gametos. [14] Se ha estimado que el ADN mitocondrial humano tiene tasas de mutación de ~3× o ~2,7×10 −5 por base por generación de 20 años (dependiendo del método de estimación); [15] se considera que estas tasas son significativamente más altas que las tasas de mutación genómica humana, de ~2,5×10 −8 por base por generación. [16] Utilizando los datos disponibles de la secuenciación del genoma completo, la tasa de mutación del genoma humano se estima de manera similar en ~1,1×10 −8 por sitio por generación. [17]

La tasa de otras formas de mutación también difiere mucho de las mutaciones puntuales . Un locus microsatélite individual a menudo tiene una tasa de mutación del orden de 10 −4 , aunque esto puede variar mucho con la longitud. [18]

Algunas secuencias de ADN pueden ser más susceptibles a la mutación. Por ejemplo, los tramos de ADN en el esperma humano que carecen de metilación son más propensos a la mutación. [19]

En general, la tasa de mutación en eucariotas unicelulares (y bacterias ) es de aproximadamente 0,003 mutaciones por genoma por generación celular . [14] Sin embargo, algunas especies, especialmente los ciliados del género Paramecium tienen una tasa de mutación inusualmente baja. Por ejemplo, Paramecium tetraurelia tiene una tasa de mutación por sustitución de bases de ~2 × 10 −11 por sitio por división celular. Esta es la tasa de mutación más baja observada en la naturaleza hasta ahora, siendo aproximadamente 75 veces menor que en otros eucariotas con un tamaño de genoma similar, e incluso 10 veces menor que en la mayoría de los procariotas. La baja tasa de mutación en Paramecium se ha explicado por su núcleo de línea germinal transcripcionalmente silencioso , lo que es coherente con la hipótesis de que la fidelidad de replicación es mayor en niveles de expresión génica más bajos . [20]

Las tasas de mutación más altas por par de bases por generación se encuentran en los virus, que pueden tener genomas de ARN o ADN. Los virus de ADN tienen tasas de mutación de entre 10 −6 y 10 −8 mutaciones por base por generación, y los virus de ARN tienen tasas de mutación de entre 10 −3 y 10 −5 por base por generación. [14]

Espectro de mutación

Un espectro de mutación es una distribución de tasas o frecuencias para las mutaciones relevantes en algún contexto, basada en el reconocimiento de que las tasas de ocurrencia no son todas iguales. En cualquier contexto, el espectro de mutación refleja los detalles de la mutagénesis y se ve afectado por condiciones como la presencia de mutágenos químicos o antecedentes genéticos con alelos mutadores o sistemas de reparación del ADN dañados. El concepto más fundamental y expansivo de un espectro de mutación es la distribución de tasas para todas las mutaciones individuales que podrían suceder en un genoma (p. ej., [21] ). A partir de este espectro de novo completo, por ejemplo, se puede calcular la tasa relativa de mutación en regiones codificantes frente a no codificantes . Normalmente, el concepto de un espectro de tasas de mutación se simplifica para cubrir clases amplias como transiciones y transversiones (figura), es decir, diferentes conversiones mutacionales en todo el genoma se agregan en clases, y hay una tasa agregada para cada clase.

En muchos contextos, un espectro de mutación se define como las frecuencias observadas de mutaciones identificadas por algún criterio de selección, por ejemplo, la distribución de mutaciones asociadas clínicamente con un tipo particular de cáncer, [22] o la distribución de cambios adaptativos en un contexto particular como la resistencia a los antibióticos (por ejemplo, [23] ). Mientras que el espectro de tasas de mutación de novo refleja solo la mutagénesis, este tipo de espectro también puede reflejar efectos de sesgos de selección y verificación (por ejemplo, ambos tipos de espectro se utilizan en [24] ).

Transiciones (Alfa) y transversiones (Beta).

Evolución

La teoría sobre la evolución de las tasas de mutación identifica tres fuerzas principales implicadas: la generación de mutaciones más perjudiciales con mayor mutación, la generación de mutaciones más ventajosas con mayor mutación, y los costos metabólicos y las tasas de replicación reducidas que se requieren para prevenir las mutaciones. Se llegan a diferentes conclusiones en función de la importancia relativa atribuida a cada fuerza. La tasa de mutación óptima de los organismos puede determinarse por un equilibrio entre los costos de una alta tasa de mutación [25] , como las mutaciones perjudiciales, y los costos metabólicos de mantener sistemas para reducir la tasa de mutación (como aumentar la expresión de enzimas de reparación del ADN [26] o, como revisaron Bernstein et al. [27] tener un mayor uso de energía para la reparación, codificar productos genéticos adicionales y/o tener una replicación más lenta). En segundo lugar, las tasas de mutación más altas aumentan la tasa de mutaciones beneficiosas, y la evolución puede prevenir una disminución de la tasa de mutación para mantener tasas óptimas de adaptación [28] [29] Como tal, la hipermutación permite que algunas células se adapten rápidamente a las condiciones cambiantes para evitar que toda la población se extinga. [30] Finalmente, la selección natural puede no optimizar la tasa de mutación debido a los beneficios relativamente menores de reducirla, y por lo tanto la tasa de mutación observada es el producto de procesos neutrales. [31] [32]

Los estudios han demostrado que el tratamiento de virus de ARN como el poliovirus con ribavirina produce resultados consistentes con la idea de que los virus mutan con demasiada frecuencia para mantener la integridad de la información en sus genomas. [33] Esto se denomina catástrofe de error .

La alta tasa de mutación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) de 3 x 10 −5 por base y generación, junto con su corto ciclo de replicación conduce a una alta variabilidad de antígenos , lo que le permite evadir el sistema inmunológico. [34]

Véase también

Referencias

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